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中国乳腺癌HER2检测指南(2014版)与乳腺触诊早期检测诊断方法

2020-5-10 10:15:27      点击:

中国乳腺癌HER2检测指南(2014版)与乳腺触诊早期检测诊断方法

自美国临床肿瘤学会/美国病理医师学院 (ASC0/CAP)乳腺癌HER2检测指南(2007版)[1] 以及我国乳腺癌HER2检测指南(2009版)[2]发布 以来,我国乳腺癌HER2检测的质量有了很大提高。 但随着HER2检测工作的广泛开展,日常工作中也 碰到了 一些新问题。2012年在《中华病理学杂志》 上发表的“乳腺癌HER2检测中的新问题”一文,概 括了日常工作中碰到的主要问题,包括HER2检测 结果的判断标准、乳腺癌组织学类型与HER2、第17 号染色体多体、HER2异质性、疾病发展过程中 HER2状态的变化等[3]。自2013年底起,美国、法 国、英国等国家相继更新了乳腺癌HER2检测指 南[4〜。我国也于2014年4月在《中华病理学杂 志》发布了更新的“中国乳腺癌HER2检测指 南”[7]。该指南颁布近一年,编写组也收到一些反 馈意见和建议,日常工作中也遇到一些实际问题。 此文对中国乳腺癌HER2检测指南(2014版)作进 一步的回顾和讨论。

一、HER2检测结果的判断标准

1               判断标准改变的依据:由于制定2009版乳 腺癌HER2检测指南时乳腺癌HER2检测存在较高 的假阳性率,国际和国内的HER2检测指南都曾推 荐较美国食品药品监督管理局(FDA)标准更为严 格的HER2免疫组织化学和原位杂交(in situ hybridization,ISH)结果判断标准[1_2]。此后乳腺癌 HER2检测的假阳性率得到较好控制,各国的新版 指南都回归到FDA标准[4_7]。这是因为有关曲妥珠 单抗的临床试验入组标准均为美国FDA标准,因此 参照该标准具有更充分的循证医学依据。

2               关于HER2检测的免疫组织化学判断标准:

2014版指南中,免疫组织化学标准中最主要的改变 是3 +的标准由30%回归到了 10%。此外,有关0、 1+和2 +的判断标准也有了细微变化。2014版指 南颁布一年来,国内病理工作者对免疫组织化学 2 +的判断标准有些反馈意见。比较各国乳腺癌 HER2检测指南中的免疫组织化学判断标准,也存 在3+和0的判断标准较一致,而在1 +和2 +的判 断标准上有所不同的情况,尤其是2 +的判断标准 存在差异。但将“矣10%的浸润癌细胞呈现强而完 整的细胞膜染色”定义为2 +在各国标准中是较为 一致的。2014版指南2 +的病例还包括>10%的不 完整和/或弱至中等强度的染色,目的主要是为了降 低假阴性率。由于标准中用了和/或这样的词语,可 能将>10%的不完整的任何程度的染色都归为了 2 +。回顾这个标准,虽然国际指南中也有相似性, 但将> 10%不完整的弱至中等强度的细胞膜染色纳 入2 +似乎还缺乏足够的依据,尤其在目前敏感的 全自动染色平台中,这部分病例还不是很少见。究 竟怎样的病例才能纳入2 + ,还需要更多循证医学 依据的支持。既要避免遗漏可能的阳性病例,也要 避免纳入过多.不可能为HER2阳性的病例。这也是 目前各国指南中的分歧。除了将矣10%的浸润性癌 细胞呈现强而完整的细胞膜染色定义为2 +外,能 否将细胞膜染色中等、完整且>10%,或细胞膜染色 中-强但不一定完整的病例定义为2 +还值得进一 步探讨。2014版指南提出>10%的浸润性癌细胞 呈现不完整的、微弱的细胞膜染色为1 +,而>10% 的浸润性癌呈现不完整和/或弱至中等强度的细胞 膜染色为2+。微弱和弱的区别有时候较难把握, 尤其是在免疫组织化学染色不稳定时更是如此,应 该有更明确的界定。但由于实际工作中,我国还有 不少实验室采用手工染色,也存在染色偏弱的现状, 为避免假阴性,我们同时也在寻找更准确的2 +纳 入标准,目前按2014版的2 +标准执行,还是可 行的。

3               原位杂交检测结果的判断标准:2014版指南 在原位杂交的判断标准中从仅评估HER2/CEP17 比值转变为除了关注比值外,同时关注HER2基因 拷贝数。这个变化反映了近年来HER2研究中的新 进展。越来越多的研究显示CEP17的状态并不能 等同于整条第17号染色体的状态。与HER2/ CEP17比值相比,HER2拷贝数对于HER2扩增的 判断可能更为重要。这也让我们关注到对同一个病 例,采用单探针原位杂交和双探针原位杂交可能会 获得不同的结果。对于是否需要在HER2原位杂交 检测中关注CEP17状态,相信今后会有更多的研究 阐明。

二、  有关乳腺癌HER2免疫组织化学染色中的 特殊模式

虽然在ASC0/CAP指南中对免疫组织化学染 色的阳性判断仍强调完整的细胞膜阳性,但2014版 中国指南中,专家组已经关注到有关微乳头癌和含 有腺腔的癌的特殊染色模式。有时浸润癌细胞的细 胞膜已呈很深的棕褐色,但却并未呈闭环染色,此时 至少应视为2 +。新近发表在中华病理学杂志上的 “乳腺浸润性微乳头状癌HER2免疫组织化学染色 结果的判读方法探讨”一文详细报告了60例浸润性 微乳头状癌的HER2免疫组织化学染色模式。该肿 瘤中由于存在极性翻转,其管腔缘胞膜(即间质面) 常不表达HER2,而在细胞侧膜及基底侧膜为阳性, 呈现特殊的U型着色[8]。这种特殊的着色模式为 乳腺癌免疫组织化学3 +判断标准中反复强调的连 续、完整的细胞膜着色带来挑战。随着检测数据的 积累,这种特殊的着色模式将受到越来越多的关注, 相信今后也会影响到免疫组织化学判断标准的 制定。

三、  有关HER2/CEP17比值>2.0,HER2拷贝 数 <4.0

对于原位杂交检测中HER2/CEP17比值>

[1]           但HER2拷贝数<4.0的情况,目前各国乳腺 癌HER2检测指南中均将其视为原位杂交阳性。中 国版专家组对此种情况的判断采取谨慎态度,因为 目前缺乏足够的循证医学证据提示这部分患者对 HER2靶向治疗有效。虽然ASC0/CAP指南在补充 材料中对这个问题给予一定说明,如HERA临床实 验中有 48 例 HER2/CEP17 &2.0, HER2 拷贝数 <

[12]         统计趋势并未显示其对曲妥珠单抗治疗无效。 但文献报道同时显示N9831中有79例第17号染色 体单体但HER2/CEP17 > 2. 0的病例,统计学分析

显示这些病例并不能从曲妥珠单抗的治疗中获 益[9]。虽然这组病例较为少见,但仍需足够的治疗 及随访数据阐明这部分患者靶向治疗的疗效。相信 不久的将来,对这部分患者的归类会更加明确。而 在目前情况下,对于这组有争议的病例,中国专家组 仍主张在报告中给予足够的说明,提示临床医师及 患者结果的特殊性及目前存在的争议。

四、  有关乳腺癌HER2检测中的异质性

在2014版指南中对HER2存在异质性时的原 位杂交判断给出了较为明确的指导:即使存在异质 性,但只要扩增细胞连续、均质且占浸润癌10%以 上,就应明确报告为阳性。这也是临床医师最关注 的治疗相关点。在明确阳性或阴性后,可进一步补 充报告不同细胞群的计数值,并报告扩增细胞群占 所有浸润癌细胞的比例。事实上10%这个临界值 并没有明确的循证医学依据,但与免疫组织化学3 +判断标准中10%的临界值保持了一致,也更方便 曰常工作中的应用。由于有10%临界值的存在,对 于粗针穿刺标本中存在异质性的病例,需要在切除 标本中重复原位杂交检测以确认扩增细胞占整个肿 瘤的比例。对于扩增细胞连续、均质但占浸润癌比 例不到10%的病例究竟应该如何报告,是目前指南 中空缺的内容,需要进一步循证医学依据的积累。

五、  质量控制

1 _乳腺癌HER2检测的内部质控:2014版指南 中已经明确指出了乳腺癌HER2检测的内部质控, 这是HER2检测的基本,各实验室应努力做好相关 的室内质控。建议进行HER2检测的实验室定期 (如每月或每季度)统计HER2免疫组织化学0、 1 +、2 +、3+所占的比例。如果开展原位杂交检测, 建议分别统计〇和1 +、2 +、3 +病例对应的原位杂 交阳性率,这是很好的实验室内部监控HER2检测 质量的方法。如果相关统计数据偏离预期,需要及 时进行质量检查。

[12]        乳腺癌HER2检测的外部质控:(1)国家卫 生和计划生育委员会病理质控评价中心(PQCC) HER2免疫组织化学检测外部质量评估-乳腺癌项 目:该项目是PQCC专项质控的一个重要内容,目前 已经开展了 10轮,是以规范HER2免疫组织化学检 测流程、提高我国乳腺癌HER2检测水平为目的的 全国范围病理实验室外部质量评估活动。目前的质 控工作由3个区域质控中心挂靠单位共同组织开 展。以第9轮为例,全国共有99家医院的病理科参 加了该轮项目,通过率为78%。PQCC乳腺癌

HER2免疫组织化学质控项目为国内病理科提供了 一个方便、可及的外部质控平台。(2)CAP:是美国 一个非赢利的临床实验室认可机构,致力于临床实 验室步骤的标准化和改进,是国际公认的权威性实 验室管理和认证机构。CAP提供不同染色强度的 组织芯片用于评估免疫组织化学检测,同时也提供 原位杂交的质量评估。中国已经有一些病理科参与 了这项外部质控,通过率也在不断上升。(3)英国 国家外部质量评估计划(UKNEQAS):目前参与该 计划的国家已经超过了 50个。该计划以公开自愿 为原则,允许任何公立或私人实验室加入。有关乳 腺癌HER2检测的质控项目包括免疫组织化学和原 位杂交评估。原位杂交评估包括荧光原位杂交、银 增强原位杂交和显色原位杂交。UKNEQAS的免疫 组织化学评估包括不同HER2表达的细胞系中的免 疫组织化学染色,同时也评估实验室自己提供的不 同免疫组织化学染色结果。以2013年第102轮为 例,中国共有75家单位参与了这项外部质控,细胞 系染色的通过率为84% ,实验室自家染色的通过率 为 74%。

综上所述,2014版乳腺癌HER2检测指南的颁 布解决了一些HER2检测中出现的新问题,为进一 步提高HER2检测的可重复性和准确性提供了基 础。但需要认识到的是,指南中并非所有的标准都 有循证医学依据,有些日常工作中面临的问题在指

南中也没有给予明确的指导。指南并非完美无缺, 也需要在实践的积累中不断更新,不断优化。