成都华西华科研究所研发生产定量CT QCT骨密度体模软件分析系统

骨形态发生蛋白与QCT骨密度体模软件检测方法

骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP) 是转化生长因子-P(TGF-P)超家族中的一组多功能细 胞因子，1965年由美国科学家Urist发现并命名，1988年 由Mozney等进行了精制、基因克隆和初步鉴定。目前研 究表明.BMP坫唯一能够单独在异位诱导骨形成的信号 分子，在讶科、口腔科及整形外科伤病特别是骨折、骨缺 损的临床治疗中具有极大的潜在应用价值~^2]。研究表 明，BMP在骨的诱导、骨堆的维持记忆、骨的修复与重建 过程中发挥着轴心的调节作用。在骨质疏松的基础和临 床研究中，已经吸引了越来越多研究者的兴趣。另外， BMP还参与肾、眼、牙等多种组织器官的形态发生过程， 具冇广泛的生物学功能和重要的生物学意义。

BMPs家族與于是一多基因家族一TGF-p超家 族中的一部分成员。BMPs成员分子序列中共有7个保 守的半胧氨酸残基。成熟的BMP来源于前BMP原分于 (prepro-BMP，分子质*约30ku,在分泌前以二聚体形 式存在）。BMP是骨组织中调节骨发育和骨代谢的電要 细胞因子，但在其他组织中也有广泛的生理作用。I3MP 家族中有十儿种亚型分子¹³¹。

(一）BMP的分子生物学特性

1.      BMP来源与胚胎发生 BMP由骨母细胞产生， 在动物体中广泛存在，骨组织（骨基质）尤其丰富。BMP 是一类酸性多肽，能诱导未分化的间充质细胞不可逆的 转化为软丹和骨，从而诱导新的骨组织形成。

BMP在胚胎发生的不同阶段发挥作用：①胚胎早 期，BMP能引导组织器官轮麻的形成及确定组织类型和 轴心;②在器官发生阶段，可诱导各种#骼结构和支撑连 接组织形成;③在器官形成阶段，胚胎肢体中IiMP-2的 过度表达可以导致骨骼的畤形发育，主要表现在肢体骨 骼的大小和形状的变化;④BMP与牙齿发育最新研究发 现，有多种BMP参与牙齿发育。在牙齿形成早期， BMP-2基因转录于牙胚上皮和牙本质细胞中，可能起重 要的调控作用。BMP-4的mRNA则在牙乳头中大墩# 在。BMP - 5在发育晚期的成釉细胞中表达， BMP-7则在内釉上皮表达阳性。由此可见，BMP信号 几乎存在于整个牙齿的发W过程中，对牙的发育起审要 作用。

BMP在生物体内的一项重要生物学作用是诱导未 分化的间质细胞分化成软骨和新骨。其作用时间为：0〜 3天间质T细胞粘附、增值达到敢高峰；4〜丨0天成软骨 细胞分化达到高峰，•丨0〜20天骨质开始形成，先合成软 骨基质，然后在无血管区形成软骨组织，而有血管区形 成骨细胞，#盐开始沉积，新钟形成_w间允质细胞作为 靶细胞在剌激因子BMP作用下，只要有充足的血液供 应，必然引起新骨合成，且新#的牛成煨与BMP椬入里 呈正相关。

2.      BMP的结构及基因位置 1988年Momey等对 BMP进行了精制、基W克隆和初步鉴定，共鉴定了两种

cDNA。因为该基因产物的成熟区域氨基酸序列的C末端 为7个半胱氨酸残基与TGF- P相同，所以一般将BMP归 属TGF-0超家族分子。

目前为止已有20余种BMP被成功分离和克隆，除了 BMP1( —种前胶原C蛋白酶，基因定位于8p22cen>外，其 余均属于TGF-P超家族₉ BMP为酸性蛋白质，相对分子 质S3万左右。成熟BMP的活性形式为二聚体，依赖半 胱氨酸二硫键维持空间构象及相应的体内生物活性。

BMP家族成员在染色体定位、氨基酸数目、诱导成 骨活性以及缺失后的表现等方面各不相同。目前研究较 多的是BMP2、4、7。BMP2有396个氨基酸残基，基因定 位于20p-12。参与骨骼系统早期发育、背腹側组织构 建、附件骨的形成以及牙芽、心、W、肾的发生。BMP3基 因定位于4_P14.8-q21，冇472个氨基酸残基，与其他亚 型不同的BMP3在脱钙骨中含虽最为丰富。与其他亚型 具有相互促进作用。BMP4基因定位于14号染色体，有 408个氨苺酸残基。在肺发育及#折愈合过程中发挥m 要作用。BMP5有454个氨革酸残基，定位于6号染色 体,其缺乏后造成短耳综合征。BMP6有513个氨基酸 残基，定位于6号染色体，先天缺乏可致出生后肾哀。 BMP7为20世纪90年代发现的一种成骨能力最强的亚 哦，含431个氨基酸残基，基因定位于20号染色体。胚 胎期参与牙芽、心、脑、肾的发育，另外可促进成骨细胞增 殖和碱性磷酸酶的表达，并促进软骨细胞蛋白多糖表达 和关节软钟缺损的修复

(二）BMP受体

BMP受体分为I «和n型2种受体，两型受体都是 信号转导所必涪的。1型受体与RMPs结合时，结合力 和结合容《均很低。当2种受体均存在时，n型受休与 配体的结合亲和性显著增加，n型受体可使丨型受体反 式辑酸化（transphosphorylation ),并由I型受体的下游转 导配体信号。BMP受体的胞外段较短，穿膜段单次穿 膜，胞内段含有丝氨酸M氨酸激酶结构域。I沏受体的 C端很短（<9个氨基酸残基>，II型受体较长（>24个氣 基酸残基），有的11型受体的C端可长达530个氨基酸残 基。胞外段中含有数个保守性半胱筑酸残基，为形成受 体的特异性三维空间结构所必

BMP受体激活机制包括：

1.      BMP与BMP受体结合结构域的结合 BMPR- I的细胞外结合结构域与BMP结合不箝要BMPR- II 的参与。缺乏穿膜段和胞内段的可溶性BMPR-丨A可 与BMP结合，所以串实上它是BMP的一种拮抗剂（结合 亲和性约1 一 llnM)。

2.      丝氨酸/苏氨酸激酶的激活在丨型和丨丨沏受体 非激活状态下，受体以同（异）二聚体形式存在，当受体与 配体结合后，形成同（异）寡聚体的能力明显增强。丨丨型 受体激酶在激活后，磷酸化丨塱受体的GS结构域.使I 咽受体激醸活化，信号进一步向下游转导。

3.      细胞内的BMPR信号转导细胞内的BMPR信 号转导主要与Smad蛋白有关。Smads是丝氨酸氨酸

激酶受体M承要的信号转导物，被激活的丨型受体使受

体调节性 Smads 運白（receptor - regula - ted Smads, R - Smads)磷酸化，R - Smads再与相关的共同伙伴分子 (commonpartner Smads, Co ^_ Smads)形成复合物，这种大 分子复合物进人核内，与转录因子辅激活子或辅抑制子 相互作用.渊节靶基因表达。此外，在细胞内还存在一类 抑制性 Smads(inhibitory Smads，I - Smads)，可抑制 R ^_ Smads 和（或）Co - Smacl(Smacl4)的作用（图 7 - 15)。

(H7-15讨形态发牛蛋白信号传导通路^配体骨形态发 生蛋白与受体复合物结合依次激活丨I ®和1型受体，I塱 受体被激活后将Smad丨或Smad5磷酸化，Smad丨或Smad5 又与Smad4结合成为复合物并进人细胞核内调节基因转录 (曹旭〉。

Smads蛋白是在TGF-p家族成员的细胞内信号传 导中起市要作用的转录因子，传导的是丨哦和丨I型丝/苏 衩酸激酶受体下游的信号。Smads可分为有Smadl〜 10,包括受体调节 Smads(R-Smads_:Sm_adl、2、3、5、8 和 9)、共同介导者Smads ( Co - Smad: Smatl4 )和抑制性 Smads( - Smads: Smacl6、7)。Smads 的分子质 M 为40〜 62k_U(丨Da = 0.992丨_U)，全长有三个结构域，即N端的 MH丨区、C端的MH2区和中部的亩含腩氨酸的连接区。 R - Smads与Co - Smad (Smad4)被I型受体激活后形成 异聚体，并从细胞浆进人核内，以其C端的MH2区直接 与DNA结合，调节靶基因的转录。一般认为Smad6、7的 C端区域足效应区，而N端区域与不同的信号通路的特 异性有关，其N端缺乏MH1区，能与其他Smads竞争 BMPW TGF-P的I型受体，从而抑制舰Smads的磷 酸化，或抑制K ^_ Smads与Co - Smads( Smad4)形成异聚 体。研究衣明Smad6、7能抑制BMP-6或BMPs的1咽 受体诱导的械性鱗酸酶（alkfilinephosphatase，ALP)活性。成都华西华科研究所研发生产QCT定量CT骨密度体模软件分析系统  
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