CT受体(hCTR)基因与QCT骨密度体模软件检测方法
成都华西华科研究所研发生产定量CT QCT骨密度体模软件分析系统CT受体(hCTR)基因与QCT骨密度体模软件检测方法
G蛋白耦连受体的一种。其氨基酸序列形成7个穿膜端 及连接这些穿膜端的4个细胞外功能区(el ~e4)和4个 细胞内功能区(il〜丨4)。氨基端位于细胞外,羧基端位于 细胞内。氨基端功能区和e2区是CT的结合区,第3、6 穿腴区是受体激活的关键部位。人CTR具有6种异构 体,共同的特征为细胞外的N垧含有许多潜在的糖基化 作用位点及保守的半胱氨酸残基141。
人的CT受体(hCTR)基因位于7q21.3,长约4.2kb。 CTR基因的cDNA编码产生一种含490个氨基酸残基的 蛋白质,为G蛋白受体家族成员。CTR基因的1377位 点存在多态性,从而产生CC、CT及TT三种亚型。CTR 基因多态性与骨质疏松发病率、碱性磷酸酶(ALP)及雌 二醉水平有关,CTR基因CC型的脊椎BMD最低。骨录 及骨的强度变异件主要与遗传因索有关,Braga等认为 CTR基因主要影响峰值骨S的获得,而不是影响与年龄 有关的骨撤丢失
(3) CT的合成 CALC- I基因在甲状腺滤泡旁细 胞首先编码合成含141个氨基酸的前降钙素原(ppCT), ppCT主要由N端84个氣基酸、成熟CT(32肽)和kata- calcin(21肽)H部分组成。ppCT进人内质网后,经信号 肽酶切除信号肽后转变为CT原(pCT)。pCT经不同蛋 白酶的分别作用,生成成熟CT和katacalcin。成熟CT的 C端尚需酰胺化才能最后形成活性CT。
(4) CT的分泌 CT原由内质网合成后,经过高尔 基体蛋白水解加工,在致密核的分泌囊泡形成分泌顙粒, 分泌囊泡通过细胞内微管系统迁移至细胞外表面,与胞 浆膜的顶端部分结合,以胞吐的方式释放内容物。分泌 CT的细胞在不同动物体内的分布存在差异,脊椎动物则 有专门分泌降钙素的腺体——终鳃体,在哺乳动物中甲 状腺滤泡旁细胞始主要来源。CT在人血中含ft甚微,但 人在生理条件下CT是持续不断分泌的^ II:常人及甲状 腺切除术患者在分娩早期都有高水平的CT|6},乳腺分泌 的CT不释放人血,一般仅在局部起作用。
(5) CT分泌的调节CT的分泌主要受血钙水平调 节。C细胞上存在钙受体(CaR)m,因而CT的调节是通 过C细胞上的CaR充成的。放射免疫法测定证实,当血 钙水平达到约95mg/L(2.37mmol/L)时,CT开始分泌。 CT在此水平以上,CT的分泌与血钙水平成正比关系,随 着血钙的升离,CT的分泌增加,从而降低血钙。CT与 PTH共同参与体内钙代谢的调节,它们对血钙的调节效 应是相反的,但CT对血钙的调节作用不如PTH那么重 要。与FTH相比,C丁对血钙的调节作用快速而短哲,即 启动快,在lh内即可达到高峰,但是持续作用时间较短, 很快被PTH的代偿作用所抵消。由于CT的这些作用 特点,能快速调节高钙饮食所引起的血钙升商,使血钙降 至正常水平,以维持机体血钙浓度稳定。进食后,胃肠瀲 索可剌激CT的分泌,枵泌素、胆囊收缩素、胰高糖素以 及促胰液素等都冇促进CT分泌的作用,其中以胃泌素 的作用最强。此外,糖皮质激素、CGRP、高镁血症,p受 体兴奋剂也是CT分泌的刺激因素。
抑制CT合成分泌的主要因索是低血钙、生长抑索、 甲氰咪胍类H2受体阻滞剂、烟酸等。新近研究发现,甲 状腺C细胞也合成和分泌生长抑索,并可抑制自身细胞 CT的分泌,1,25
正常健康人血中CT浓度也有随年龄和性别变化的 特性。女性血中CT水平较男性低,部分机制是由于性 激索剌激的影响。新生儿、孕妇、哺乳期妇女及靑少年儿 童血中CT含最较正常成年高,而成年后血中CT含蚤又 随着年龄的增长而逐渐下降3绝经后妇女血中CT含里 也低于绝经前。
3. CT的代谢CT的血浆半衰期一般很短,猪和人 的半衰期都低于15min。其失活迅速的主要原因是血淸 中有降钙索灭活物质存在。CT的灭活主要在肝脏和肾 脏进行,其灭活又冇种属差异,这种差异与不间动物降钙 素的化学结构有关。实验表明,猪、牛、羊等的降钙索化 学结构相近,都主要在肝脏灭活,而人和鲑鱼的降钙索则 主要在肾脏灭活
4. CT的生理作用CT的受体主要分布在骨和肾。 其基本生理作用是降低血钙和血磷,CT的作用是通过直 接抑制破骨细胞的活性和增加尿中钙、磷的排泄而实现 的。临床应用CT尤其适用于不能用雌潋素补充治疗及 有高转换率的代谢性骨病患者。
(1)对骨的作用
U破骨细胞CT可直接、快速而广泛的作用于破 骨细胞上的受体,抑制破骨细胞的活性,抑制#的吸收。 CT对骨吸收的抑制作用,既抑制骨的矿物质也抑制钋蓽 质的吸收。这一点可通过注射CT时,碱性磷酸酶、焦磷 酸盐、羟脯氨酸棑出减少所证明。
成熟CT是#吸收的关键调节剂。破骨细胞在CT 作用下,形态迅速发生改变,在数分钟内细胞停止代谢, 随后破骨细胞从骨表面的刷状缘皱缩,最终形成较小体 积、圃形的不能运动的细胞。CT还可抑制破骨细胞的酸 性磷酸酶,呈剂最依赖方式减少破骨细胞碳酸酐酶II的表 达,使酸的分泌减少,从而使酸溶解矿物质的作用减弱。
CT对竹的作用存在“脱逸现象”,即降钙索抑制骨吸 收的作用具有一过性现象,时间延长,其抑制作用减弱, 骨吸收作用重新出现并且还有所增强。研究发现,破骨 细胞对CT的反应丧失与破骨细胞的CT受体下调及新 补充的破骨细胞可能缺乏CT受体存关。“脱逸现象”至 少部分是由于破骨细胞对CT的应答丧失或新形成的破 骨细胞有CT受体缺陷所至。CT受体下调与抑制CT受 体更新而减少细胞表面的CT受体表达有关[9],大部分 破骨细胞快速失去了对CT的敏感性。
2)成骨细胞 CT对成骨细胞也有直接作用。CT 可以增加成骨细胞碱性磷酸醃的活性.促进#的形成和 矿化过程。CT对成骨细胞合成代谢的影响可能是在维 持骨形成率环节上,它可增加大鼠和兔皮质骨的生长,也 可间接的促进成#细胞的增殖。CT可抑制成骨细胞和 骨细胞的凋亡,因而被用于治疗糖皮质激素继发的骨质 疏松症。
第七章骨代谢的调控
• 125 •
3) 骨密度和骨转换 CT可增加骨密度(尤其是松 质骨量),可减少绝经后骨质疏松发生椎骨骨折的危险 性,使腰椎骨密度少惫增加,并适度降低骨转换
破骨细胞得自于单核细胞,其过程是一个很复杂的 谰控过程。正常的分化需要酪氨酸激酶和肿楠坏死因子 家族受体,fms和RANK等。细胞因子信号转导通过 GP130,可以促使破骨细胞的发育和活性,这些细胞因子 包括IL-6,IL-[和TGF-«等。G蛋白偶联受体包括 降钙素受体,以及雌激素受体,整连蛋白(丨megrin)或者钙 调节倌号等多是通过NO的变化在#骼中发挥作用 的【30,〇
4) 血钙对于成人,外源性CT调节血钙的作用很 弱,因继发性血钙水平下降,可强烈剌激PTH分泌,PTH 分泌可抵消CT的效应。因此,在钙代谢方面,CT的主 要功能是防止新生儿的餐后高钙血症,在机体需要钙M (如生长发育、妊娠或哺乳)时,保持骨质的钙磷含量,喊 少流失以保护丹骼的钙磷储备。
药理剂■的CT可完全抑制破骨细胞的骨吸收作 用,CT可降低胞浆钙浓度,使不稳定骨钙流失减少,抑制 骨吸收。CT抑制破骨细胞活力,使溶骨过程减弱,同时 还使成骨作用增强,钙磷沉积增加,血钙与血磷水平因此 而下降。CT降低血钙是通过抑制破骨细胞性脊吸收及 增加尿钙排出来实现的。CT降低血钙的作用迅速,其作 用受CT的种类、剂M、绐药途径及骨转换状态等的影 响。在高骨转换状态者,CT降低血钙的作用明显,而对 正常血钙者,CT无明显的降血钙作用=>
(2) 对肾脏的作用肾是降解CT的主要部位。CT 对肾脏的作用是与肾组织中的特异性受体结合,澉活腺 苷酸环化酶,但CT并不导致尿内cAMP的增加。一般 认为生理剂ft的CT对肾脏无作用,只有药理剂嬡时才 起作用。发生此种现象的照因,可能是肾脏CTR细胞膜 有2个与降钙索结合的部位。一个是与降钙素有很髙亲 和力的结合部位,不破坏降钙索的生物活性,但结合容馕 小;另一个是使降钙索失活的部位,结合容里大,但亲和 力很低
对成人或成年动物,CT 4抑制肾近端小管对钙磷的 冉吸收,床钙磷的排出增加,血钙磷降低;但对幼年动物 尿钙排出反而减少,可能与幼年动物骨更新率迅速有关。 CT在生理浓度时即可促进尿钠、镁、钾.氣化物等的排 泄,其机制在于抑制肾小管对上述离子的重吸收。此外, CT还能促进诚中水的排泄。
(3) 对宵肠逍的作用小剂* CT可抑制小肠钙吸 收,而大剂* CT促进小肠钙吸收,前者可能与la-羟化 酶的活性降低有关。在人体,生理剂缳的CT不影响肖 肠道钙和磷酸盐的重吸收。药理剂该的CT可增加再酸 和肖蛋白酶的分泌,减少胰淀粉酶和多胰肽的分泌,调节 小肠的蠕动。人CT可减少血洧肖泌素、胰岛素和胰高 糖索的水平,增加生长抑素水平。
(4) 对呼吸系统的作用正常肺组织的iCT总®超 过其他组织(甚至包括甲状腺)存在于肺的神经内分泌细
胞,该细胞位于箪底膜附近。新生儿和胎儿存在大量的 此种细胞,CT在肺成熟及支气管树的软骨形成中起一定 作用。CT在肺内起旁分泌的作用,抑制前列腺素和血栓 家的合成,抑制内皮细胞产生前列环索。
(5〉对中枢神经系统的作用CT在中枢神经系決 有特殊的结合位点["3,动物脑内注入CT可引起痛觉消 失。骨转移癌引起骨痛的患者,注射CT有良好的快速 止痛作用。CT的镇痛机制与中枢胆碱能递质及大脑血 淸素神经递质的整合作用有关。大脑的某些核团,如中 缝核和网状核等的5-羟色胺能神经元上含有丰甯的 CT受体,提示5-羟色胺途径也参与了的CT止痛作用。 CT还可作用于丘脑、下丘脑的特定区域,导致体M升高。
(6)其他作用体外未获能的稍细胞用CT孵育后, 精子获能增加,而且不存在抑制精子运动的现象。CT能 诱发哺乳动物梢子在体外的反应,是体内稍细胞受精能 力的内源性调节剂。乳腺可分泌CT,但不释放人血 而仅起旁分泌闲节作用。成都华西华科研究所研发生产QCT定量CT骨密度体模软件分析系统
网址:http:// www.qctqct.cn
手机 : 13072875151传真 :028-65830598
市场部电话 :028-65830598 028-67708638 83190122
在线 QQ:110480527 联系人 : 王先生
邮箱:samwangcn@126.com
地址 : 成都市静康路536号
- 上一篇:降钙素基因肽与QCT骨密度体模软件检测方法 2022/5/27
- 下一篇:甲状旁腺激索甲状旁腺索肽与QCT骨密度体模软件检测方法 2022/5/27