成都华西华科研究所分析雌激素对人作用与QCT骨密度软件体模检测

(1)骨骼的两性性状在骨骼的生长和成熟期间， 在女孩主要是雌激素，在男孩主要是華酮，与其他激素-- 起，共间发挥了重要的作用。它们有助于骨骼的二性异 型，引起靑奍期的骨骼的快速生长，也使骨骺生长板闭 合，使高度生长停止。在骨骼生长过程中，性激素影响人类骨骼的大小、性状及密度，它们影响软骨内骨和膜内骨 的形成以及皮质内骨的吸收。

软骨细胞的局部增生和肥大，使得生长板扩增，导致 骨的纵向生长。细胞外基质由软竹细胞钙化产生，通过 软骨内骨化的过程被骨取代。通常与年龄相关的骨生长 速率的下降，是由于软骨扩张的进展性下降。并且，血管 的进人和破软骨细胞所致的钙化软骨的吸收，超过了软 骨细胞的增生和肥大，使得生长板进展性变薄。最终，生 长板穿透，骨纵向生长停止。

在青春期舫，骨体积和骨生长速度两性相当。靑# 期性瀲索导致生长加快，与生长激素、甲状腺激索、皮质 醉和/或其他激素的作用相协同，促使产生一个短暂的骨 骼快速生长时期，大约在两性都持续2年。这个音春期 的快速生长期女孩大约在11岁，男孩大约在13〜14岁 开始。靑#期之前，妒均年生长速度大约5cm,而在W存 期的快速生长期，最快的生长速度，女孩大约达9_Cm/_a,男 孩大约达10.5cm/a。靑春期激素的变化也加速对软骨生 长板的株近，以致骨骼的长度生长最终减慢，大约女孩在 17岁，男孩在19岁逐渐完全停止。

在靑春期骨质里增加，是骨长度、骨直径、骨皮质厚 度和松质骨密度共同增加的结果。所宥这些过程.都受 性激素和靑春期相关的其他激索变化的影响。皮质骨质 摄在骨骺闭合后继续增加，大约在30岁皮质厗度达最大 值。尽ff广泛认为松质背质ft在生长板闭合后也继续增 加，但最近关于靑春期女孩骨密度变化的研究发现早在 16岁腰推骨密度就达到最大值。

Smi_th^f2°^]等报道，一个28岁的男性在雌激素受体基 因2号外敁子的两个等位点上都有突变，引起蛋白合成 提前抒止。他的“正常的”父母是这个缺陷的杂合子。病 人对雌激素治疗完全无效。尽管他有通常的靑存期发育 和男性化,侣他已6ft8in,还继续生长。他的骨骺端没完 全闭合，骨密度低，有骨转换增加的证据。他也有其他的 症状，如卨胰岛素血症。这个病例说明，完全雌激素抵抗 并不致死，无论男女，雌激素对骨骼的成熟和矿化有重要 作用（包括骨骺）。

骨骼的两性性征依靠性激素的产生。男性比女性高 大，骨M比女件更大。尽管男性的皮质骨更厚，但其松质 骨密度并不比女性高。如果性腺不发育或在辞存期前丢 失，音春期不会出现生长加速，骨骺板的闭合延迟。骨骼 继续以靑春期前的速度线性增长，这导致一个类无睾骨， 特征为肢末端稍长，身材略高及骨贵减少。在性腺发育 不良的女性例外，由于其缺少一条X染色体将导致身材 矮小，而且这种女性成年时的骨ft减少。

(2)生殖血淸成骨细胞活性的生化标志在月经周 期中发生变化，黄体期骨钙索达最高水平。在孕期骨贵 保持不变，伹在哺乳期，骨转换增加导致松质骨丢失。靑 少年妈妈在哺乳期发生骨丢失的风险吏大，可能因为饮 食中钙磷摄人低。在孕期及哺乳期内分泌对矿物质平衡 状态的控制几乎没有特征，并且雌激素的特异性作用不 淸楚。

(3)    成年期骨S及矿物稳态的保持成人骨骼不断 再建，在骨再建过程中，成骨细胞与破骨细胞之间的耦联 参与始动破骨细胞的骨吸收作用.破骨细胞消除的骨里 由成骨细胞来精确补充，这对维持正常的骨健康非常重 要。雌激素对钟再建的主要作用可能是降低骨吸收，但 一些试验提示其对骨形成也有正性调节作用^[i]。

雌激索在维持成年女性的骨M方面有t要的作用， 它强烈抑制松质骨的重建，并且维持成骨细胞和破骨细 胞活动之间的审建平衡。当雌激素不足时.破骨细胞活 动增加，新的骨重建单位活动頻率增加，重建失衡增加， 同时成骨细胞的填充能力也削弱了。绝经后有骨质疏松 的妇女这种不正常现象更为严重，曲且较深的吸收空间 导致了骨小梁板的疏松以及述筑成分的丢失，进一步削 弱了包含大量松质骨的骨骼，如脊椎以及前臂远侧部位。

绝经可以增加全身的骨转换，增加的骨吸收导致负 钙平衡，大约】00mg/d。给予雑激索及其类似物可以逆 转这些改变。通过骨密度测定评价，绝经后的骨丢失，松 质骨远比皮质骨严重。中年妇女在卵巢切除术后进行了 两年的跟踪调査，发现腰椎松质骨的丟失速度是每年 8%,挠骨的皮质骨是每年2%。绝经后骨的快速丢失期 在松质骨是2〜4年，在皮质骨是5〜7年，怛是雌激素缺 乏导致的骨丢失，将在绝经后妇女体内至少持续20年。 在一些较老的妇女体内存在非雌激素依赖性骨丢失，这 导致了一些n甩骨质疏松的发生。

(4)    与绝经后骨质疏松的关系当骨虽低于#折阈 值时，将会在轻微或无损伤的条件下发生骨折。一生中， 妇女大约丢失掉其网状骨峰值的50%,皮质骨峰值的 35%。这种#丢失与雌激素缺乏冇多大关系，以及与年 龄、环境的相关性还没有完全搞淸。人们认为，雌激素缺 乏导致的额外#丢失是引起丨型骨质疏松症的单一的、 最重要的危险因素。

(5)    雌激素替代治疗雌激素替代是防止妇女骨质 疏松的最有效的方法之一。长期的雌激素治疗可以将脊 椎、前臂远端及髋骨骨折的发生率降低509(^如果在绝 经期开始或绝经后3年内给T雌瀲索抟代治疗，则会保 存更多的骨。用药不会使以前丢失的骨得到修复，但可 以防止由于雌激素缺乏所致的额外的骨丢失。中断绝经 期开始的雌激索治疗，可以加速骨丢失，其丢失速度与绝 经后相似。

4.雌激素对骨重建作用的可能机制

1)生长因子与细胞因子在正常資年人的骨转换 过程中，破骨细胞消除的骨*由成骨细胞梢确取代，这种 现象称之为“耦联”，并且对正常的骨健康维持非常重要。 在骨代谢及骨疾病领域的研究农明，在成骨细胞与破骨 细胞之间有一个复杂的细胞间化学交流网。绝经期开始 时雌激索水平的下降，会导致骨形成与骨吸收之间失衡， 引起绝经后骨质疏松症。体外研究表明，成骨细胞是各 种激家，生长因子和细胞因子的作用耙位。那些与成# 细胞-破骨细胞间相互作用有关的因子是潜在的“網联 因子'在骨形成期，那些因子被混合在骨基质中，然后在骨吸收期被释放出来，激活以调节破骨细胞的活动。 一些因子可以直接、快速的对骨细胞起作用，但是骨基质 中积蓄的因子将会在该骨基质的骨吸收过程中，被释放 激活后，较迟地影响骨代谢《>由成#细胞产生的#基质 来源的因子，如TGF-0和胰岛素样生长因子，会彩响成 骨细胞分化及活动，逛可以调节破骨细胞的旁分泌因子。 虽然假定雌激素介导的骨吸收抑制可以减少随后的骨吸 收，通过阻止以前积番在骨基质中的生长因子的释放来 实现，但没有直接证据支持这一解释。亊实上，雌瀲素似 乎是直接抑制破骨细胞的骨吸收活性。

(2)其他机制雌激素抑制骨的血流。如果证明有 骨血流的改变，这一改变可能对骨细胞代谢产生基础性 的影响；喊少骨血流，会使合成骨基质蛋白所滞的笄养供 给减少。如采这是一个调节机制或是一个代谢笛要的反 应，有必要进一步研究骨血流的作用。并没有表明離激 素可以以一种稳定的方式改变PTH、钙及维生索D的水 平。然而有证据说，钙调节激素可能对介导雌激索的骨 作用很重要，雌激素可以降低骨细胞对PTH的敏感性。

(四）孕激素作用

有关孕激索对骨代谢作用的文献较少，尚小淸楚孕 激索是否对绝经前妇女骨平衡的维持有作用。在绝经期 妇女月经中止时，血循环中孕激索水平下降，在体外研究 中，老年妇女卵巣细胞释放的雌、孕激索均较少。囚此， 孕激索可能在绝经后骨丢失中起作用。一个可能的作用 机理是通过糖皮质激素受体而起作用。孕激索取代糖皮 质激來与其受体结合而不激活该受体，有效阻断了糖皮 质激素的作用。用糖皮质治疗哮喘、变态反应、防止移植 排斥，这种治疗可以引起糖皮质酵性骨质疏松。它降低 骨形成率，增加骨吸收水平，在体外试验中剌激破#细胞 和巨噬细胞结合到骨表面。阻断糖皮质醉的作用，可以 有效降低骨吸收率，同时增加骨形成速率。

1.      孕激素对实验室动物的作用鼠卵巢切除术后， 骨丟失率快速增加。用孕激索治疗这些动物，不仅能降 低骨吸收率，而且增加骨形成率。相比之下，用雌激素治 疗，会降低骨吸收率，但对骨形成没有影响。卵巢切除后 的小鼠组织学检测发现，孕瀲索治疗可以使成骨细胞和 破骨细胞的数里增30%〜50%，全面增加重建的效率。 这种在重建各个阶段的增加会导致类骨质的体积增加。 雌激索治疗对类骨质体积及成骨细胞数无明M影响，然 而明显减少破骨细胞数目，增加吸收陷窝的深度和陷窝 总体积。总之，这些资料支持这样一个假说，孕激素作用 于骨代谢，并且与雌激素显著不同。对雌鼠行卵巢切除 术后，用孕激素治疗的小鼠的骨密度与未行手术的小鼠 相似。同一研究中观察到雌激素与雌孕激家合用治疗结 采相似。与这些研究相反的报道M示在卵巢切除术后的 鼠模型孕激索拮抗雌激索的作用。用肝索导致的小鼠骨 质疏松模式系统，相对于未治疗的小鼠，孕激素，雌激索 和雌孕联合都能增加骨密度。

2.      孕激素对培养骨细胞的作用转导的人类成骨细 胞，孕瀲索增加细胞生长和丨FGF-2分泌¹〜。其支持这样一个假说，孕激索作用于骨代谢.并且与雌激索显著不 同。在体外用雌激衆治疗时，人的正常成#样细胞（hu­man osteoblast - like， hOB) 表 达孕激 素受体。但是这些研 究中用了相当大的孕激素剂娥（10-5M),并且有可能， 这种效应部分是由于孕激素与糖皮质激素受体相结合并 起作用的而引起的。

1.  孕激素对人的影响临床研究表明，绝经后的妇 女用孕激素治疗作用与雌激素相似，也可以引起骨吸收 的降低，孕激素对骨形成的影响尚不淸楚。少里研究中 发现了碱性磷酸醻活性降低，虽然碱性磷酸醻是#形成 的标志，但是这些数据表明或者是孕激索介导的骨形成 降低，或者是骨吸收的降低，接下来使骨形成的降低。在 任何一种情况下，这些数据都值得考虑，因为测到的是总 碱性磷酸酶，而不是#的特异性碱性磷酸觭，使用的炔诺 fiNUorethisterone)可能有雎激索的活性。因此这些数据 的意义还不淸楚。

临床研究还表明雌孕激素联合治疔的作用与用任何 单一类固醉治疗的作用都不同。单独用雌激素治疗时血 钙水平将会降低，钙和羟（基）脯软酸的排出也会减少，这 表明有骨吸收的降低。治疗中加上孕激素之后，发现有 血中的骨钙和碱性磷酸酶的升髙，这支持有骨形成速度 的增加。在体外，用雌激索治疗正常人的成骨样细胞后， 可以发现有孕激素受体水平的升高，所以在有雌激素存 在的条件下，孕激索不可能有任何作用。因此孕激素和 雌激素联合治疗有可能降低骨丢失而促进骨形成。

(五）雄激素的作用

寒酮对机体的作用是多方面的和广泛的，它的靶器 官包括性附属器宫、中枢神经系统、肾、垂体前叶、肝和肌 肉。睾酮是基本的举丸类固醉激索，寒丸阉剌后引起肌 肉萎缩，并且举酮治疗可以引起肌纤维数目的改变和肌 纤维的肥大。举酮可转换成更加活跃的代谢物，是由两 种酶代谢而成的，5a-还质酶和芳香化酶.5a-还原酶可 以将窣酮不可逆性的变成DHT.DHT可以被转变成 5a-雄烷-3a，17p-双二醉。芳香化酶可以不可逆性的 将举酮转化成雌激素分子，5_〇_还原酶几乎在所有雄激 素依赖的组织中都有，但是报道中芳香化醻仅存在于脑、 脂肪组织、睾丸和前列腺。也有证据表明心脏和骨骼组 织也含有少墩的芳香化酶。举酮代谢转变成的雌激素， 通过雌激素受体起作用，转变成的DHT,可以大大增加 与雄激素受体的亲和力。

1.  雄激素对实验动物的作用在动物模型研究中 发现雄激索对讶骼的生长和维持都有审要的作用。人们 对用小鼠模型研究人的骨骼维持给予了很多的关注。这 些关注楚由于小鼠不同于人，在其整个生命周期都在生 长。囚此，很难区分骨构建（净生长）和®建（非净生长）。 在年老的小鼠，生长减慢，重建开始发生。值得注意的是 在生长期的小鼠，雄激素可以促进骨膜化骨的形成，但 是，在年长的》則抑制内膜骨的吸收。这些区别强烈的 支持雄性激索在成长期骨构建时和骨骼充分发展时的m 建时所起的作用不同，无论在生长期的还是年老的小鼠，

雄瀲素缺乏都会引起骨转换的增加和松质骨以及皮质骨 的丢失。虽然雄激素芳香化转变成雌激素可能有一定的 作用，但是不能芳香化的丨)HT可以防止睾丸切除术后年 轻和年老雄性小鼠的骨丢失。体内的研究发现，雄激素 可以增加骨钙和磷酸醜的含M,使碱性璘酸酶活性增加， 增加骨的矿物质和前体细胞的繁殖和分化。雄激索还可 以独立于生长激素（GH)的浓度变化之外刺激蛋白质的 合成，剌激骨矿化^[22]。

2.  雄激素对培养的骨细胞的作用很多研究显示骨 细胞中存在雄激素受体，雄激素则通过复杂的机制剌激 成骨细胞而抑制破骨细胞的功能、活性和生存期^[231雄激 索保持骨设的作用既有间接的，又冇直接的。其中间接 的是通过保持肌肉量来实现的，直接的是通过对成骨细 胞和软骨细胞的作用〇正常男性和女性的成骨样细胞表 达功能性的雄激素和雌激素受体，这与两性的血液循环 中均有雌激素和雄激素这个事实一致。雄激素可以增加 成骨细胞的TGF-p的生成，而且IGF- II受体的水平 也升高，用雄激素治疗的成骨细胞，发现对成纤维细胞生 长因子的敏感性增商。在成骨样细胞系TE85和小鼠与 人的成#细胞中，发现雄激素促进其繁殖。而且雄激索 通过碱性磷酸酶和胶原，可以增加成骨细胞的分化。有 证据表明，雄激素通过自分泌或者旁分泌方式影响成骨 细胞，例如生长激素和丨GF-I,或杏降低丨L-l \ 1L-6 的产生，这些因索会作用于成骨细胞或者破骨细胞，通过 剌激钟形成或者抑制吸收或者两者兼有来增加骨的质因为丨L-6可以刺激原始破#细胞，所以雄激素治 疗可能趙通过减少破骨细胞的形成以作用于骨骼〇

在破骨细胞中，Tobias和Chambers¹²⁴¹已经证明雄激 素对小鼠分离的破骨细胞的骨吸收没有作用。因为这些 细胞不是高度繁殖的，所以这些结果可能代表了 一种复 合的结果。近来质位免疫组化定位研究，呈现了小鼠破 骨细胞中的雄激素受体，这表明破骨细胞可能是体内雄 激素的直接作用位点。

3.  雄激索对人的作用雄激素对骨的生长和代谢有 深奥的影响。在男性，雄激素刺激骨膜的外沉积使男性 的皮质骨比女性更粗大，还有助于男性#盆的发育^125:虽 然老年男性的髋骨骨折的发生率比老年女性的要低 (17%/32%),但它仍然是关系老年人群健康一个重要问 题％¹。在男性，雄激索水平降低与低骨密度有关，但是 还没有明确的证据表明低的雄瀲素水平与髋骨骨折率升 高之间的关系。但是在老年男性性腺机能减退和髋骨骨 折和脊椎骨质疏松之间有强的相关性。在一个研究中， 男性的年龄和种族以及生活方式都匹配，最后发现在髋 骨骨折和低的性腺类固醉水平之间有直接的关系，目前 很难证明在老年男性血消雄激素水平和骨质疏松的危险 率之间有相关性。并且很有可能还冇其它的相关因素， 例如年龄、种族、生活方式^;26]。在支持雄激素维持成年 人的骨质贵作用的证据中，临床研究已经表明阉割以及 降低的举丸的功能会提商男性骨质疏松的发生率，而且 用雄激素治疗可以预防其发生。而且女性的骨质疏松用雄激素治疗表明可以有效的提麻骨的密度，男性的循环 系统中主要的性类固醉激索是寒絹，而在绝经期前的妇 女的血液中主要含有雌二醉和雌酮，在两性的循环系统 中均含有雌激索和雄激索。因此，雄激素可以影陶女件 的骨平衡，当雌激素降低时，它可能是绝经期后维持骨平 衡的更取要因素。因此，当绝经后雌激素降低时，循环系 统中的雄激家可能对骨的代谢有极其重要的作用。在女 性的临床试验数据中，血淸雄激索的水平可能影咱绝经 期前、绝经期、绝经期后的妇女的骨密度。可能雄激索芳 香化成雌激素是这个反应的主要组成部分。但菇有证据 支持雄激素在骨质坩维持的方面有、直接的作用。因为基 于个人的循环类固酵激家和骨密度的关系，认为正常的 生理的内源性的雄（甾）烯二酮、雌激家、寒_蚵以保护年 轻女性的背质里。时且，在母鼠，特异性的抗雄激索的羟 烟曲霉旭（小刺W难索）（非类固醉激索类竞争性抑制剂） 可以导致#丢失，这表明雄激索直接影响女性骨质最的 维持。在男性和女性的正常人的成骨样细胞的培#基中 发现雌激素和雄激素受体均有表达。这两种类固醇激素 的生物反应证实r在男性和女性中，骨骼是雌激素和雄 激素靶组织。而且已发现，从男性和女性的巨细胞瘤中 得到的多核细胞在体外均对雄激素有反应，即骨吸收降 低。w此，体内和体外数据均强烈的表明，男性和女性骨 骼均对雌激素和雄激素起反应。成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
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