成纤维生长因子与QCT骨密度体模软件检测方法
成都华西华科研究所研发生产定量CT QCT骨密度体模软件分析系统成纤维生长因子与QCT骨密度体模软件检测方法
成纤维生长因子（fibroblast growth factor, FGF)在软 骨细胞增殖和分化的调节中起重要作用。FGFs是一类 多肽类生长因子，G〇spodar〇wic2等于1974年首先从牛脑 垂体中分离纯化而来。FGFs广泛存在于人体各种组织 细胞中，以垂体中含贵最高，由于其对成纤维细胞有促迸 分裂的作用，故名成纤维生长因子。FGFs是由许多肽类 因子组成的一个大家庭，目前发现至少冇22个（FGF1 - FGF22),它们与 4 种 FGF 受体（FGFR1 -4)结合。FGFs 家族的原咿是FGF1UFGF )和FGF2(bFGF),尽特aFGF 与bFGF有极为相似的生物学功能，如促血管形成、诱导 胚胎发烊、促进神经生长等，但是研究衣明bFGF生物学 活性比aFGF约高10倍。碱性成纤维生长因子（basics brob丨ast growth factor, bFGF)是一种山 146 个氣基酸组 成的阳离子多肽生长因子，bFGF是骨及软骨基质的主要 组成成分。在培养的软骨细胞中加入bFGF,可降低碱性 磷酸酶的活性，抑制X甩胶职的合成。这种影响作用与
剂里相关且呈可逆性变化。抑制作用仅在基质成熟期及 肥大期之间这一短暂的时期内观察到，当软骨细胞分化 为肥大细胞后，bFGF对矿化相关表型表达的抑制作用就 减弱。同时与终末分化相关的可聚蛋白多糖的合成下降 也因bFGF的作用而延迟，从而抑制了钙化作用，表明 bFGF抑制了软骨细胞的终末分化和钙化[181。
多数FGF基因和4个FGF受体基因在软骨内骨化 矿化过程中的每个阶段均有表达。研究发现，在软骨内 化骨的早期阶段，FGF受体-2(FGFR2)在干细胞聚合体 有表达；多种FGF在聚合体和周围的干细胞有表达，但 它们的作用目前尚+淸楚。FGF信号途径在早期软骨细 胞分化过程中的作用是由于FGF能够刺激干细胞Sox9 的表达而被发现。
当软骨细胞形成时，增殖期的软骨细胞表达FG- FR3,舫肥大/肥大层的软骨细胞表达FGFR1,软骨膜细 胞表达FGFR2(图5-6)。这些受体在骨的发育中分别 发挥重要的作用。FGFR3的作用较为淸楚，敲除FGFR3 的小鼠增飱层的软骨细胞增多，软骨细胞柱变长。软骨 营养发育不良患者可见FGFR3的点突变，而在FGFR3 转基因小鼠中则可见增殖期软骨细胞减少，细胞柱变短， 排列紊乱。
FGF信号通过FGFR3抑制软骨细胞增殖，这种抑制 作用至少部分是通过激活JAK- STAT1途径（Janus kinase — sig- nal transducer and activator of transcription - 1) 而发挥的。虽然近年来的研究发现敲除FGF18的小鼠 增殖层软骨细胞增加，这与敲除FGFR3小鼠的表现非常 类似，因而认为FGF18是一种相关的配体，但这一信号 途径相应的配体尚没有完全确定。敲除FGH8小鼠骨 化延迟，出现的表型要比敲除FGFR3小鼠严重得多。这 种延迟反映出肥大软骨细胞FGFR1和软骨膜细胞 ?()印2，-1的缺乏（阁5-6)。体外骨移植显示卩0?信 号途径能够加速肥大软骨细胞的终末分化，这种作用不 依赖于Ihh和PTHiP的效应。
从Ihh/PTHrP信兮途径的研究来肴，不能简单的通 过FGF信号途径来增加或减少增殖期软背细胞的比例 而改变增殖层软骨细胞柱的长度。但丨hh却能通过改变 PTHrP的表达而调整软骨细胞柱的长度。但是，敲除 FGFR3基因的小鼠Ihh的表达增高，FGFR3的激活却降 低了 Ihh的表达。丨丨山和PTHrP独立作用的体外实验表 明，丨hh的表达能够抑制FGF佶号途径的部分效应。因 此，FGF信号缩短增殖层细胞柱的作用，是通过直接降低 软骨细胞增殖和抑制Ihh的表达来实现
(三）骨形态生成蛋白
骨形成蛋白（bone morphogenetieproteins, BMPs)是 机体内多肽生长因子，也称生长和分化囚子（growth and differentiation factors，GDFs)，主要包括 BMP2、3、4、5、6、 7、8与1^卩-3丨丨等。1965年，1^对等人首先从脱钙骨 基质提取物中分离出一种有活性的蛋白质，这种活性蛋 白具有使未分化的间充质细胞定向分化为成骨细胞，并 进而合成胶顷，形成钙化骨组织能力，因此命名为骨形态了 BMP伯号途径在间质聚合体的重要作用。BMP5的 基因突变导致无基因活性的短耳鼠的干细胞聚合体的异 常共至是缺失。由于聚合体不能增长，缺乏GDF5和 BMP1B基因的小鼠趾的发舒异常。BMPs及相关受体在 聚合体早期发音中的作用仍谣要通过基因敲除实验进行 深人的研究。
BMPs在软骨发脊的后期阶段冇多种作用。BMP2, -3, -4, -5和-7在软骨膜表达，-2,-6在肥大软 骨细胞表达，BMP7在增飱期软骨细胞衣达。GDF5, -6 和-7在随后的关节形成中表达。一些BMP在骨移植 中能够促进软骨细胞的增殖.而Noggin能抑制软骨细胞 的增殖。而且，一些BMP延迟肥大软付细胞的终末分 化，而osteopontin和noggin表达则促迸软骨细胞的终末 分化与肥大。
BMPs吋以通过前肥大细胞增加Ihh的表达，从而剌 激软骨细胞的增殖，使软背细胞层数增加，软竹细胞柱变 长<^ BMP还可对抗FGF的抑制软fi•细胞增殖及Ihh丧 达的作用，而且BMPs能够拮抗FGFs的抑制终末肥大细 胞分化的作用（图5-7)。BMP/FGF拮抗的机制不涉及 配体的抑制.如FGF2可直接提高BMP7的表达，BMF7 可逬接提商FGF18的衣达，但是BMP/FGF拮抗的具体 的分子机制仍不淸楚1。
图5-7卄形态发牛蛋d(BM丨M和成纤维生长W子（F(;- Fs)调节软伢生长板发存的拮抗作用
FGFs降低软竹细胞增飱和丨丨山的分泌，加速肥大软伃细咆的终来分 化.促进fl■桥蛋d和K他一苎成卄标记蛋白的衣达.KMPr*作用和 卜0卜’5相反。（參考出