骨维生素D与QCT骨密度体模软件检测方法
成都华西华科研究所研发生产定量CT QCT骨密度体模软件分析系统骨维生素D与QCT骨密度体模软件检测方法
维生索D(vitamin D)是4胆固醉衍生物的总称， 是调竹钙磷代谢的最重要的激索前体，广泛参与骨代谢 和机体的细胞代谢，娃调节细胞的生长、发育、分化与增 殖的重要的内分泌激素，也是调节神经系统功能和免疫 功能的最重要的旁分泌激素之一。一般悄况下，只要充 分接触阳光紫外线，并不一定需要由外界补充维生素D, 但是维生素D本身并没有生理活性，而是在肝脏首先进 行25位羟化成为25-(OH)2 D3，然后在肾脏进行la羟 化成为l，25(OH〉2 ，即维生素D的激素形式方能发挥 生理作用。因此有人称之为维生素D内分泌系统（vitamin Dwulocrine system)。 l，25(OII〉2 D3 与经典的腺体激 索又有区别，它没有固定的合成和贮存腺体，也无专一的 促激素，更无结构上和功能上完整而独立的反馈调节轴。 但是，维生索D的活性代谢物作为一种重要的骨代谢调 节激素前体已被公认，因为它具有循环激索的基本特点 和功能。
(_)结构及性质
维生素D又名钙化醇，主要包括维生索D^ergocal- ciferol)及维生索D3 ( cholecalciferol)。维生素&又名麦 角钙化醉，是由酵母凿或麦角中的麦角阇醉（ergosterd) 经紫外光照射后的产物。而照射麦角固醉的方法亦是多 年来人工合成维生素Dj的一种主要方式。维生素〇3又 称胆钙化醉，可由存在于大多数离等动物的表皮或皮肤 组织中的7-脱氢胆固醇在阳光或紫外光照射下经光化 学反应而转化合成。因此，麦角固酵和7-脱氢胆固醉 又被称之为维生索D原（provitamin D)。维生索Dj为白 色晶体，溶于脂肪、脂溶剂及有机溶媒中，在中性及碱性 媒质中能耐高温和氧化，在130t：下加热90min，其生理 活性仍能保存。光和酸促进其异构化，脂肪酸酸败可引 起维生素D的破坏，在维生素D油溶液中加人抗氧化剂 后稳定。过量辐射线照射，可形成少M具有毐性的化合 物，而无抗佝偻病活性。维生素D水溶液中由于有溶解 氧而不稳定，双键还原也使其生物效用降低。因此，维生 索D—般应储存于无光、无酸或充氮气的冷环境中。以 前，维生索D以国际单位（IU)表示，现多用pg表示。
维生素D及其活性代谢物在血循环内与维生素D 结合蛋白（vitamin D binding protein, DBP)结合。DBP 由 肝脏合成，是一种呈酸性的单体糖蛋白，分子质谩为 53ku,结构与白蛋白类似。
(二）代谢及调节
1.维生素D的吸收人类可从两个途径获得维生 素D,即经口从食物中摄入与皮肤内由维生素D质形成 并吸收：①人体表皮及皮肤组织内的7-脱氢胆固醉经 阳光或紫外线照射后，发牛光化学反应而形成前维生素 Dj,大约经3天时间可转化成维生素D,。高强度紫外线 照射15min每克皮肤可行成12.8U(0.32/zg)维生素D3〇
所形成的维生索以与特异性结合蛋白结合后被运送至 全身。DBP在电泳中处于a-球蛋白带内，分子质童 52ku，由肝脏合成。DBP与25(OH)2Dj的亲和力最高， 但也可与 l,25(OH)z D3、24,25(OH)2 D;或其他 的 代谢物结合。约有88%的25- (0H)2 D3与DBP结合， 10%左右与白蛋白结合，仅0.03%为游离状态。约85% 的l，25(OH)2 D，与DBP结合，除0.4%为游离状态外， 其余与白蛋白结合。皮肤中维生素D,的转化过程较慢， 因此不易达到中毒剂#。②消化道内维生索D的吸收： 自然界中存在于植物中的为维生索D：,经肝脏羟化后变 为25(014)02;动物性食物中含有维生素Dj。食物中的 维生素D与脂肪一起吸收，吸收部位主要在空肠与回肠。 因维生素D与脂类并存，故胆汁的存在是其达到吸收最 佳状态所必需的。当脂肪吸收受到千扰时，如慢性胰腺 炎、脂肪痢及囊性纤维化等疾病时均影响维生素D的吸 收:1]，肠道吸收的维生素D主要与乳糜微粒相结合，由淋 巴系统运输，但也可与DBP结合，或与a-脂蛋白结合在 血浆中转运至肝脏。与从皮肤中转化而来的维生索Dj 与DBP相结合者比较，口服维生岽D与乳糜微粒的结合 易于分解。
2.维生素D的转化及代谢机制维生索Dj实际上 足一种激素原，其本身无生物活性。只有首先在肝脏代 谢生成25(OH) Dj,然后在肾脏转化为l,25(OH)2 D3及 24,25(OH)2 D3才具有生物活性（图7-2),目前已分离 出37种维生素D的代谢产物，并且基本上弄淸了其化学 特性(2](图7-3)。
图7-2维生索D的生物合成以及 维生素D活性代谢物的生成
维生素D的结构及作用方式与经典的类固醇激素 (如醛固醉、雌激素、皮质醉等）相类似。目前已公认维生
(A7-3维生索D的代谢物
索D的活性代谢物丨，25(OH)2D3为内分泌激素：在皮肤 中，7-脱氢胆固醇经光化学作用转化为维生索Dj或由 膳食摄人维生索Dj;维生素D3在肝脏中被代谢成 25(OH) Dj,为血液循环中维生素D的主要形式；肾脏将 25(OH) D,转变为 l,25(OH)2 EH 和 24,25(OH)2 Dj 两种主要的二羟代谢物；通过系统转运将上述两种代谢 物送至远端靶器官；两种二羟代谢物，尤其是 l,25(OH)2 Dj与靶器官的核受体或膜受体结合，发挥相 应的生物学效应。DBP是携带维生素D及所有维生素D 代谢产物到达各种靶器官的转运蛋白[>5]。
皮肤中合成及腊食中摄取的维生索〇3被转运至肝 脏中，在肝细胞的内质网上经维生素D, -25-羟化酶作 用，将其第25位碳原子羟基化而形成25(OH)D,。维生 素D,-25-羟化酶是一种由细胞色索P450转移催化的 混合功能氧化酶，这一陳系统的作用尚依靠NADPH的 递氢过程以及Mg2t和分子氧的参与。该酶基因目前已 被克隆[61。
肝外的其他组织也可摄取维生索D及25(OH) ES，
维生素D主要贮存在脂肪组织与骨骼肌中》其次为肝 脏，大脑、肺、脾、骨和皮肤亦有少最存在。因此维生索D 及25(OH) D3在组织中的含量及其总量均高于血浆。 总的来说，人体维生索D的储存童比维生素A要少。当 机体耙组织需要时，贮存的维生素D及25(OH) Dj可被 释放出来，其中25(OH) D3为血液循环中维生素D的主 要形式，正常人血中25(OH) Dj的浓度为27.6 ± 9.2ng/mL,若小于4ng/mL，临床上易出现拘偻病及毋质 软化症。脂肪中25(OH)Dj的释放速度最慢，当体重减 轻，脂肪减少时，维生素D亦可释放出来。25(OH)认的 半衰期为2〜3周，血浆中25(OH) D,水平代表肠道吸 收维生素D的童。血DBP降低（如肾病综合征等）可使 其测定值下降。
血浆中的25(OH) A可与一种专一的蛋白（维生素 D运输蛋白结合）结合并运载至肾脏，在肾细胞线粒体中 25(OH) Dj-l羟化除和25(OH〉E>3_24羟化_的作用 下，将第丨位或第24位碳原子第二次羟化而形成 l,25(OH)2 Dj或24,25(OH)z Dj。这两种具有二羟基的 维生素是维生素D的主要代谢产物，尤其是 l,25(OH)2 D,,它是维生索D在机体中最重要的生物活 性形式。经肾脏1-羟化后的l,25(OH)2 〇3的半衰期 明显缩短，约6 — 8h。贤脏近曲小管的线粒体中还存在 25(OH)2a-24- 1 羟化醃，可将 24,25(OH)2 Dj 第三 次羟化为l,24,25(OH)3 h。这种三羟基维生索A的 生物作用有与l,25(OH)2 D，类似之处，但活性仅为后者 的60% ,甚至更低。肾脏近曲小管的线粒体中的 25(OH) Dj」羟化《与25 _ (OH)2 Dj _ 24羟化鵑同肝 脏中的维生素25-羟化酶一样均为由细胞色素 P450专一催化的混合功能单氧化酶，且上述两种羟化鷗 为肾脏中的关键酶[7、肾中la羟化酶与24位羟化酶是 相互抑制的，其活性受血钙水平控制。正常血钙水平 (9.5mg/dL)时，两类酶均有活性；而当血淸钙水平下降 时，剌瀲la羟化酶活性升高，使la羟基化过程增强，而 致24位羟基化产物减少。机体正足通过严格控制肾肝 la羟化酶的活性来调控维生索D的代谢与活性
正常成人体内除肾脏的近曲小管细胞能在达1-羟 化酶（线粒体细胞色索P450,25 -羟维生素Dj _ 1 -羟化 酶)[u>)外，未见其他组织能转化25 (OH) A为 l,25(OH)2DJ或有1-羟化鷗活性。但在胎盘的滋养层 细胞、淋巴癯细胞、结节病病变组织或肉芽肿组织中可冇 此酶的表达。值得注意的是，这些组织表达的1-羟化 酶不受PTH、血磷、血钙或维生索D代谢物的调节，这种 不依赖PTH的自主性表达特征具有*要临床意义。在 临床上，用干扰索活化巨噬细胞功能时，可促进 l,25(OH>2 A的生成，而应用糖皮质激素、酮康唑或氣奎 啉治疗结节病性高血钙时，可使血淸l,25(OH)2 Dj水平 下降1-羟化酶基因突变可导致丨型维生索D依赖 性佝偻病。
维生素D的分解代谢场所主要在肝脏内，
l，25(OH)2 Dj或24,25(OH)2 D,的分解代谢途径相类 似，先转化为极性较强的代谢产物并结合形成葡萄糖苷 酸形式后随明汁排人肠道。口服维生索D比从皮肤中形 成的维生素D姑于分解。25(OH)丨' 和l,25(OH)2 Q 也可以葡萄糖苷酸形式经胆汁形成肠肝循环或从粪便中 排出。口脤生理剂量48h后，30%从穽便中排出，仅有 2%~4%从尿中排出。
3.维生素D代谢的调节机制由于维生素D的结 构及活性维生索D的作用方式与经典的类固醉潋素相类 似，并且活性维生索D既l,25(OH)2 A可在体内合成， 故l，25(OH)2 A实质上是一种类固醉激衆〇它的生物 合成与代谢过程均受到其作用底物及其他内分泌因素的 调控和影响。
(1> l,25(OH)2 Dj的自身调节维生家h的活性 形式l,25(OH)2 A是第一个碳厣子笫二次羟基化反应 的终产物，对其本身的合成起反馈抑制作用；①尤其对动 物而言，其维生索D的营养状态可能是1-羟化酶活性 最重要的决定因素。因此，维生索Dj及l,25(OH)2 D3 对肾脏内l,25(OH)2 Dj的合成起主要的调节作用。早 年的体内试验表明：当血液循环中l,25(OH)2 D,的浓度 降低或在维生索以缺乏的动物模铟中，肾脏内1,25
(OH)2 D,合成增加直至达到合成的最大速率；反之，当 血循环中l,25(OH>2 D3的浓度升高或给予l,25(OH)2 G制剂后，即可抑制1-羟化酶，肾脏中l,25(OH)2 Dj 合成鼉迅速减少。②l,25(OH)2 D，能抑制肝内的维生 索Dj-25羟化酶。服用维生素D制剂可引起血淸25 (OH) Dj升高，但给以小剂货l,25(OH)2以后可完全抑 制，而丨，25
(2)甲状旁腺激索（PTH)与维生素D的相互调节作 用PTH是肾内合成l，25(OH)2D,的主要调节者， PTH分泌增加可使肾内1-羟化酶的活性增加，从而促 进肾脏合成1,25(0«)21^，反之亦然。体内及体外试验 均已证明，给予PTH后可使血浆中l，25(OH)2 Dj水平 升高。但生理状态下，PTH对动物的l，25(OH>2 pj水 平起精细调节作用，即使服用维生索D制剂后，人和动物 血中l,25(OH)2 Dj的水平波动范围也很小。PTH还可 抑制肾脏24,25(OH)2 Dj的合成。此外，l,25(OH)2 Dj 还可通过血淸钙离子对PTH的分泌起反馈调控作用。 当l,25(OH)2 D3水平升高时，可通过促进肠粘膜对钙的 吸收增加而升高血淸钙，血淸钙典子增加可抑制PTH分
泌，从而抑制肾脏中丨，25(OH)2 D,的合成a PTH正是 通过其自身对1-羟化《的作用和与活性维生素A的 相互调节作用来完成其对l,25(OH)2 D3水平的精细调 节作用。
(3) 钙与无机磷对维生素D代谢的彩响膳食钙增 加可抑制l,25(OH)2〇3的合成而抑制24,25(OH)2 h 的生成。如前所述，人或动物体内丨，25(OH)2 D3的合成 与其血浆内钙离子浓度相关。体内试验表明，低钙血症 时1-羟化酶活性升离，而在体外肾细胞培养试验中发 现：高钙水平使24-羟化酶活性升高。由于PTH对血淸 钙浓度起监控作用.血淸钙离子浓度是调节PTH分泌的 主要信号，血淸钙离子水平下降可剌激PTH分泌，因此 认为低钙血症对l，25(OH)2 Dj的合成起信息传递作用， 即血淸钙离子浓度对l,25(OH>2 Dj合成的影响是通过 调节PTH的分泌而间接起作用的。
低磷血症时亦可剌激l,25(OH)2 Dj的合成，但只有 在去除甲状旁腺后或其它无PTH分泌的条件下，血淸无 机磷浓度才与l,25(OH)2【)3的合成贵相关。亊实上，低 磷聃食引起的低磷血症均可导致甲状旁腺细胞中PTH 的mRNA水平下降，使PTH的分泌减少。与低钙血症 刺激PTH分泌增加不同，血磷水平对l,25(OH)2 A合 成的影响可能是因其自身作用或其它途径，而并非通过 调节PTH分泌起作用1121。
(4) 其他影响维生素[)代谢的因素降钙索是由甲 状腺C细胞和甲状旁腺分泌的一种多肽，其分泌亦受血 淸钙离子调节，血淸钙离子水平升高对促进起分泌，降钙 素可抑制1-羟化酶，减少肾脏中l，25(OH)2 Dj的合 成，降钙素可对抗PTH的作用，但其作用较弱，作用时间 较短，对维生素D代谢的调节作用可因继发引起PTH的 分泌而抵消。
性激素对维生索D3的代谢亦起调节作用。如果给 成熟的鸟类注射雌二醉后，6h内及出现1 -羟化酶被激 活，而24-羟化酶活性受抑制。这种作用在寒酮和黄体 酮同时存在时才起作用，并表现出对雌激索的专一性。 人群研充中亦发现，使用口服避孕的育龄妇女其血浆25 (OH) D,的水平比对照组高约40%，停止使用口服避孕 药后25(C)H)I>j水平显著下降。妊娠期1,25(0^1)2 03 血浆浓度上升。哺乳期继续上升，至断乳后母体:t逐渐 恢复致正常水平。24,25(OH)2 D;水平波动则恰与其相 反，说明孕激家及泌乳素均可促进l,25(OH>2以的合成。成都华西华科研究所研发生产QCT定量CT骨密度体模软件分析系统
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