成都华西华科研究所分析胶原变性对骨折影响与QCT骨密度软件体模检测

微观机制（Mkromechanism)

I甩胶原蛋白不仅足骨骼弹性和韧性的主要构成 者，也是骨盐栖息的场所，骨I型胶原的代谢状况与毋骼 代谢密切相关。骨胶原过度降解或合成喊少均可引起骨 弹性和韧性降低，骨盐失去依附，溶解增多，极易导致骨 质疏松。因而，胶顷对维持骨的结构的完整性及骨生 物力学特性，防止钟的变形和断裂起苔非常重要的作用。 近年来，有些学者从微观上研究骨丨型胶原在年龄、病 变、药物和环境等的影响下变性后，胶原纤维结构及排列 方向的改变、组成胶原的<*丨（丨）和〇2(丨）多肽链的异构化、 胶原中的氢键和肽键裂解，以及胶原中的交联物的变化 等对骨的变形与断裂的影响机制。

(一）   胶原纤维的排列方向

骨基质主要由胶职纤维和充填其内的致密的羟基磷 灰石（HAP)构成，胶烺纤维的排列方向决定了 HAP沉积 的位罝，且纵向胶股纤维的取向与骨的弹性模敎和强度 有关^U51。正常骨组织中胶咏纤维排列紧凑而成板层结 构，多层胶原纤维板以互相垂宵的方向像夹板一样里*、 粘合而成，这种结构有利于防止微裂痕的延伸。骨质疏 松症患者骨内胶原纤维排列成疏松的网状结构且矿化不 全，致使骨腕性增加，强度下降^m1。

此外，Kalmey等人在研究人和狼股#颈部中胶原纤 维排列情况时发现，人股骨颈部屮胶原纤维在细胞外基 质沉淀过程中其有择优取向能力，使得人的股毋颈部机 械性能高，坷区别于狼直立行走^[2<^尽符有学者认为， 胶原纤维的排列方向是影响松质骨力学性能的主要因索 之一，编织骨的骨小梁的力学性能不同于板层骨的#小 梁，m目前尚X冇关这方面的直接证据^:271。

(二）  <^(1)和《₂(1)多肽链

I哦胶脉的基本结构形式是由两条al(l>多肽链与一 条〇2(丨）多肽链结合成三聚体。_al(I)和〇2(丨）两种多肽 前体分子都足由枣一的基因进行编码的，分別由 COLIA丨和COUA2苺因编码，分别位于丨7q21.3 -22和 7q2〗.3-22位点上。

在丨型胶原的合成和降解过程中，可产生多种肽段，其中《丨（丨）的C端尾肽容易异构化和外消旋化。 Takahashi等人的研究表明，发生异构化和外消旋化后可 形成4种异构体^f91。COL丨A1基因笫一内含子启动区中 的Spl结合位点上有一多态性变化同骨密度和骨折危险 性明显相关^:2Bl。因而，COLIA1基因Sp丨多态性坷能是反 映骨折的一个指标，而且s等位基因可能会彩响骨结构或 骨质世。然而，也有研究表明COUA1基因的多态性并 不能反映绝经后妇女的骨矽含置或骨丢失速度¹³⁰¹。

总的来说，大部分基因突变与针质疏松症或成骨不 全相关W。尽管a,链突变远多于链，且表型也更严 里，但是a₂链突变也不容忽视。Nuytinck等人研究除发 现COL丨A1突变的儿竃有该链过度羟化，表现为典型的 成骨不全外，还表明了 COL1A2突变的绝经后妇女表现 为伢质疏松症^[~。Spotila等人研究26位骨质疏松症家 族史阳性的低骨贵患者，发现也存在COLIA2基因异 常^:M1。此外，Burr研究表明胶原中多肽链的突变可引发 导致_〇|(丨）和a₂(I)多肽链百分含量之比的改变，从而影 响胶原网络的性能W。

(三）   氢键和肽鍵

胶原超播旋足被不同多肽链中NH和CO基形成的链 内氢键所稳定的。尽管羟脯氨酸中的羟基对于氢键的形 成以及三蜾旋结构的稳定性起到一定的作用，然而在卨温 的条件下，氢键很容易被破坏，从而使胶原蛋白分子的三 级螺旋结构消失，造成胶原机械件能的变化，从而骨韧性 降低，以至于增大了整骨的变形与断裂倾向。这在Wang 等人研究得到证实。与此同时，他们还发现存在一种酵索 (肽链内切_)能裂解胶原分子中的多肽链中的任一氨基 化合物，从而也使的胶原蛋白分子中肽链的解旋

在生理状态的pH、离子浓度及温度等条件下，肽键 会被三类酶（金属蛋白酶、中性蛋白酶和溶酶体组织蛋白 稱）破坏，从而使肽链裂解，胶原降解，表现在胶原在骨中 的W分含#减少。Wang等人通过研究发现随者年龄的 增长（即生理状态改变的pH和阑子浓度发生变化），变 性胶原数II增多，尽管骨的刚度增加，但是其极限强度、 延展性和弹性模贵，以及#在冲击栽荷条件下的能最吸 收能力等等一些强度和轫性指标下降，琅终导致骨折~。 另有研究表明，随着溢度的h升，变性胶原的数擞增 多^;61,而且当赳度高于丨50C时，冇高于90%的胶原变 性，从而使背的韧性明栻降低^[315。

(四）   交联

由于廿I甩胶原交联肽是成熟丨型胶原分子构成骨 胶职纤维时分子与分子间的交叉连接物，在胶职纤维中 起稳定胶原链的作用，因此不仅胶原网络的变化可能会 导致诗的机械性能的里大变化，时且胶原交联所占比例 的降低也与骨硬度和#吸收能供能力的降低有关 Banse等人研究衣明交联物的相对浓度可以反映骨小梁 的组织结构^[~。Bai丨ey等人研究发现交联物含录减少、 胶原稳定性降低而易于分解，伴随明M的骨生物力学性 能降低^U5l〇通常夂联可分为解性交联和非輅性交联两类，其中成熟的酶性交联物在维持胶职的稳定性及胶原的生化完 整性中起S要作用当然也有研究结论与此相反 的非酶性交联即糖化交联，它的反应晚期阶段可形 成高级糖化终末产物（AGES)。随着年龄的增长，AGES 在骨组织中的积聚可导致这些组织硬度增加¹~。Wang 等人研究表明虽然非酶化交联对胶原网络的强度和硬度 影响不大，但是可引起内部畸变、胶原网络中胶原纤维的 重排，因而多聚糖对胶原网络的机械完整性有直接 影响^[MI。骨质疏松症发病关键环节为骨吸收大于骨形成，丨型 胶原分解代谢大于合成，交联物释放人血，经肾小球过滤 从尿中排出。20世纪90年代初人们开始用醃联免疫法 测定尿中游离与总胶原的分解产物。迄今发现并逐步用 作骨吸收指标的有：胶原吡啶交联（PYR),含有吡啶交联 的1型胶原N末端肽（INTP)及C末端肽（丨CTP)等，他 们是骨质疏松早期诊断的敏感指标。因而，对早期诊治 骨质疏松症、判断药物疗效及机制、預测丹折危险性具有 策要价值^|3^³⁹¹。

三、展望（Expectation 1

综上所述，稳定胶原蛋白三蠔旋的力是：蠔旋间的范 德华力、蠓旋间的氢键和链间共价键（二硫键和非疏交联 键），一旦由条件改变以至于破坏这些稳定蜾旋所需的力 时，胶原将会变性，其整体机械性能也将变化，从而影响 到骨的机械性能，造成骨的变形与断裂抗力的下降。I 型胶原的代谢指标（氨基端及羧基端交联肽、羧基端及氨 基端前肽和氨基端及羧基端交联肽等）可以较好地反映 骨代谢水平，还与骨密度改变和椎体及髋部骨折率良好 相关，对早期诊治骨质疏松症、预测骨折危险性具有重要 价值然而，由于胶原纤维处于细胞外基质（主要成 分是高分子里的透明质酸和蛋白聚糖的分子聚集体）中， 基质中的蛋白聚糖可以吸水使基质膨胀，起支撐胶原纤 维的作用，因而对胶原纤维也有一定的影响。另外，还有 其它一些影响因素值得我们考虑的，如骨胶原取自个体 所属的物种、性别、部位，以及所取的最等等。Catanese 等人研究证实，从不同物种以及部位中取出的骨胶原件 能具有差异性（机械性能和结构方面的），使得不同实验 所收集到的数据只能作一些定性的分析，定量分析还存 在较大的困难^:<。Su等人研究表明胶原和羟基磷灰石 空间和时间上的联系是人体编织骨矿物组成和结构的基 础。因此，我们应当尽可能综合考虑各方面的因素， 研究胶原变性对骨的变形与断裂的影响将是一个富有挑 战性的工作。成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
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