成都华西华科研究所分析建立骨骼老化模型的强制实验范例与QCT骨密度软件体模检测

建立骨骼老化模型的 强制实验范例

人体的骨骼是一个多功能的器官，其活动自如，能保 护内部器官，同时具有储藏矿物质的作用。为了适应在 这些不同功能，结构和代谢中扮演的角色，骨骼最显著的 能力是能够通过不为人知和复杂的控制机理来保持体内 的相对平衡。在人体老化的过程中骨骼仍保持其为机体 提供大》矿物质的能力，但随着时间的推移骨骼会变脆。 对老化骨骼的功能需求会对骨骼持续发出大量的机械性 剌激,但是骨骼变得不能对剌激产生适应的应答并最终 导致骨折。伢骼对于老化所至破坏作用的敏感性使机体 处于患病的卨风险。

本节通俗地展示了有助于产生骨丢失的因素间差异 和它们与年龄相关骨丢失之间的关系。很明显，骨骼功 能丧失与复杂多因索病照学产生的老化过程相并行，骨 骼矿物质成分的构象，细胞机械传导张力，进行性肌减少 症，神经变性骨形成和吸收活性平衡改变，骨滅少的基因 易感性，微损伤及器官基质的腐蚀等细微变化仅仅是许 多共同造成骨结构衮退的恶化因素的一部分。为了更好 地理解年龄是通过何种方式缓慢却又不可避免的影响骨 骼，考虑不同病原学间的相互依赖是十分重要的。

我们应当如何史恰当地研究骨骼的老化过程？作为 科学家，我们在许多水平上攻克了难題，此老化过程包括 从整个有机体到分子构件。由于我们受限于我们所研究老化骨骼系统，因此我们必须正确评价所得信息的界限。 由于卓越的科学研究策略对于理解老化过程的结果是m 要的，因此从m杂生物系统相互依輓的自然属性的观点 出发来考虑结果是十分必要的。最终，我们的目标是强 调骨骼的重要性，特别是老化骨骼要从许多不同的水平 来考虑。

本节使用了一些用于研究老化过程的模型来强调多 样性的和不同的病种内在联系，从而确定与老化相关的 骨疾病的病原学。本章并不意味一个详尽的综述，而更 是一个检验处于某一水平上的特定模型的详尽解释足如 何使我们对于老化影响整个骨骼的理解过于简化的。从 有机体水平起始，我们考虑^老年骨折风险的临床解释。 在组织水平t,评价了利用大鼠作为老化相关竹缺乏的 模型；第五章同样检验广粮体老化动物棋型的优势和弱 点。我们从在体系统转向麂体系统，目的是为了评价“衰 老"细胞能否真正作为老化模型使用。最后，我们提供了 细胞水平上与年龄相关模型变化的实验胚胎学成果。

一、骨盐密度仅是部分反映老年人骨折风险 的指标（Aging human: hone mineral density is only part of fracture risk)

种盐密度垃反映骨折风险最审要的指标。骨密度的 数值表明每低丁'骨取澉一个标准差，骨折的风险将至少 增加丨.5〜2倍骨盐密度下降通常与老化过程相并 行，评价显示骨密度的丢失使老年人骨骼强度下降 80%^U1。然而强调这碑数据源于和主耍适用于妇女是十 分重要的，特别是处于绝经后年龄的妇女。对于很少被 研究R时很少发生骨折的年轻女性，儿童或男性这些数 据意味若什么仍不十分淸楚为了表明这一点，考虑选 用一个70岁的女性，其与20岁人有相同的骨密度，但骨 折风险仍增加近丨0倍~。这显示骨折风险受多种不能 通过毋盐密度测定的W素彤响。例如由于老年人群饵骼 脆性，患病或跌倒时身体保护能力的下降而造成遗患的 骨折风险。同时，许多其他内在骨骼成分也受老化影响。 我们综述了许多可能发生老化#骼功能丧失风险的促进 因家。

背骼大小对骨折的发生风险是十分東要的：小骨折 断比大骨折断笟要更少的能骨大小的峠值主要由遗 传学指数决定并且实质上并非受到老化的影响。然而患 者基于Z或T分数的偏差，骨折风险（分别基于相匹配年 龄的变异性和基于骨M峰值的变异性）并非由妇女骨骼 的大小造成。由于这种照因，即使骨骼较少的女性其骨 骼非常适合功能的滞要，但是她们骨盐密度值将明显更 低并且基于这种拟W,则可通过双能毋X射线吸收测定 (DXA)评价骨折风险的种类。丁分数低于正常人，俏为 1.5标准误的苗条女性实际上骨折风险并未增加。为了 预防钟折而采取的治疗决定应当苺于这样的原则，即要 正确评价患者的身高，N时也要考虑骨密度改变的逨率。 除了骨骼大小和质里以外的一些其他件质同样是讶结构 成分的关键因索。这些包括功能性的参数例如活动水

平；形态学参数例如长骨曲率，交叉连接区域的周长和几 何学特征，小梁组织（例如连接性），甚至包括营养因索例 如对钙的摄取，这些都可对骨转化速率和骨馕产生影响。 正是由于骨骷强度达到了与许多不同因家之间具有复杂 的相互依輓的程度，从而使得骨骼降解产生了许多相互 作用的效应。随苷机体老化，固有的因索例如（缺乏）运 动和营养，吸烟和饮酒会影响骨骼的微结构和形态并最 终决定了骨骼的结构性充M。

骨骼的超微结构成分为骨骼提供强度同时也保持骨 骼轻盈度和活动度。#骼结构成分允许骨骼承受压力， 能适应张力拉伸、弯曲和扭曲。骨骼的无机相成分，排列 在蛋白基质中羟基磷灰石晶体是耐受压力的成分。各种 大小的单个磷酸钙晶体被包埋并排列于丨甩胶原纤维网 格周围。晶体的结构组成及其与其他成分例如胶原的关 系也受到一些外部因索的影响例如激素、细胞因子和功 能性刺激。这些W素都会随着老化过程和可能的疾病环 境而发生变化。考虑到骨骼不断地发生里塑，胶原骨架 细微缺陷或者骨质不能以最优方式组成或矿化，最终这 些因素将缓慢破坏骨骼的承重力。

羟基磷灰石能够有效的抵抗压力负荷，当受到张力 负荷时却具表现出较差的结构特性。正如在混凝土中， 迮材可很好地抵抗压力但却不能抵抗张力，张力性成分 (如：钢筋，又名配筋）其加入能够制造出一种复合性材 料，其能够应付复杂的承重环境。骨骼在这种情况下，张 力来源于胶原纤维组成的骨板。骨板厚度多样化和连接 板间胶原方向最多可旋转90’的特性，使组织能够抵抗从 不同方向作用力和动M，就如同复合板中每层不同方向 的夹板形成胶合板其强度有所增加一样。虽然这些超微 组织在某种程度上由准因组决定，但娃功能性环境，同样 有助于骨板和容纳他们的骨审位的分布W。假设超过 80%致功能性损伤是由于弯曲造成，则#骼“器官”的结 构件质口J能最终由胶原的性质和微结构绀成（例如环状 曲的骨板，原生和/或次生骨单位）决定。尽管形如 DEXA或CT扫描研究未能监测骨骼器官的组分，但是研 究以M示随年龄增加胶原自身恶化奄无疑问有助于消弱 骨骼材料的特性。

有机物（如胶原）或无机物（如羟基磷灰石）基质成分 的改变都能够改变骨强度。胶质基因的突变引起许多遗 传性骨骼问题，其中一些增加了骨折的发生风险。在成 毋不全(OI)患者中，丨翌前骨胶原原生结构突变导致骨 骷变脆并易发生骨折。成骨不全的骨骼脆性起因还不十 分淸楚，但是矛头直指微结构的改变。现在利用许多老 鼠換型来研究这种疾病包括成骨不全老鼠換型（oim)，其 只能产生胶原。缺少胶原a2的骨骼晶体明显变薄并可 能造成晶体生K方向混乱。过》脆性骨质中存在的另一 种胶原紊是骨的不完全性纤维化，是一种罕见病症，骨架 由紊乱的胶顷缺乏性组织所代替。这种疾病的自然史揭 示其足通过索乱的胶原并偶尔伴随生成的不同厚度的纤 维而产生的一种进行性的骨S换。胶厣的钙化被大大推 迟，表明胶质底物高度组织化的形态不仅对骨骼强度十分重要，同时对生物矿化也十分重要。很可能老化影响 了胶原的产物或其矿化过程。

许多临床发现强调骨骼微结构同样是骨折发生风险 的東要决定因素。例如，容积测定显示黑人和白人妇女 每个骨单元所含矿物质质贵相似。然而白人妇女骨折是 m人妇女骨折的2倍在某种程度上，降低骨折发生 风险受到黑人妇女较大的骨质所占比例的影响并a因为 黑人妇女可能具有更厚的皮层。研究亦表明黑人妇女具 有厚的骨小梁，这代表具有较少的表面区域用于骨重塑， 进而保留了这种持续性。Weinstein和BeU研究赞成成年 黑人具有更低程度的骨转换，这些有助于被测试的黑人 同样具有较低的骨折比例^[7]。这些数据表明集中关注表 面的骨密度并不能使我们完全认知骨折风险的病原学。 没有什么能比伴随使用阿仑磷酸钠而使表面骨矿物质密 度的细微增加更能表明这一点，这些变化并不能完全解 释#折风险的急剧下降；骨骼结构得到了一些并不用 DXA定甭的治疗所带来的好处。已淸楚表明，我们必须 考虑到除密度以外，一些其他对骨M有贡献的参数。例 如转化，连接性，有机组分，超微结构整合性和组成性。 随着对提供骨骼结构性决定因累的深入理解，我们或许 能够找到使老年人功能紊乱的参数^成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
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