成都华西华科研究所分析白细胞介素6基因与QCT骨密度软件体模检测

(一）   白细胞介素6基因结构

白细胞介素6(interluekin6，IL - 6)是由Hirano等在 1985年发现的一种由白细胞产生的能诱导B细胞分化 并产生免疫球蛋白的细胞因子，人类1L-6是一个不同 位点糖基化22〜27kD的分泌糖蛋白，它足一个分子家族 的原铟。这个家族包括丨1^、051^、0^丁1*'、(：1'1和丨1- 11，所有分子都有一个相似的嫌旋结构，IL-6为一个 212个AA的分子，有一个28AA的信号片段和一个 184AA的成熟区，含有4个半胱衩酸和2个潜在的N连 接的糖基化位点，它的一级结构显示与G CSF有冇限的 同源性。它是一个多功能细胞因子，在免疫调节、造血反 应、炎症反应等许多病理生理过程中均有重费作用^:171。 比-6的功能性受体是两种跨膜糖蛋白（g_P130和IL-6 受体）的复合物。既是一个致炎分子，也是一个抗炎分 子，它调节骨吸收，剌激造血功能，诱导浆细胞发育.还影 响丨L-4的产生并加强其他细胞因子的作用，刺激 骨髄的多核细胞呈破骨细胞表现型。

(二）   白细胞介素6作用机制

骨重建过程中，丨L-6主要由骨髄干细胞、单核巨噬 细胞和成骨细胞分泌，破毋细胞也可分泌少里的丨L-6。 且造丹微环境中，背髄干细胞可能是丨L-6的主要来源。 IL-6是由成胥细胞和单核细胞合成的骨吸收细胞W 子，作用于破骨细胞前体刺激其增殖和分化，IL-6还可 以通过多种途径对成骨细胞的蝌殖分化和凋亡起调节作 用。IL-6在原发性#质疏松发病机制中所起的作用主 要足对破骨细胞产牛影响，丨L-6水平越高，破骨细胞数 目越多，骨吸收活性也越高。

IL-6的分泌受性激索和一些细胞因子的影响，它 们与丨L-6的相互作用也是引起原发性骨质疏松的重要 因索。其中，研究较多的是雌激家，雌激素抑制丨L-6的 产生已有较多的证据，雌激素既可通过受体结合途径抑 制成#基质细胞分泌1L-6，又可抑制gpl30的细胞内 传导，所以雌激索减少后，一方面IL-6分泌增加，另一 方面IL-6对破竹前体形成细胞敏感性增加，骨吸收活 性增加，从而参与照发性骨质疏松症的发生。雄瀲索也 可以抑制丨L-6的合成。雄激素缺乏，骨髄单核细胞分 泌丨L~ 4和间质细胞分泌丨L-6增高，活性增强，进而通 过IL-6剌潋破骨细胞前体细胞的形成和分泌，激发破 骨细胞的活性，最后导致骨质疏松。雄激素与雌激索的 作用类似^[~，但不如雌激素明显，相差两个数g级。局 部细胞因子对IL-6的作用可能胜过全身激素的作用。 但目前证实仅IL- 1、TNF对骨髓干细胞和成骨细胞产 生IL-6有促进作用，并M现出剂里效位关系。

(三）   白细胞介素6与骨质疏松

绝经后妇女骨质疏松的发生丨L-6是一个重要的预 测因了，尤其是在绝经后10年内。研究表明，丨L-6的 浓度与BMD呈负相关。许多学者认为IL 6基因位点上 基因的不同与绝经后妇女BMD有关，并且有种族差异。

Ota等报道发现G等位基因和骨密度滅少有显著相 关骨密度值在三个基因型组（G/G,G/C，C/C)比较， 骨密度最低值发生在G/G纯合体基因型，0.284 —

1.  062K/_Cm²_;骨密度最高值发生在C/C纯合体基因甩 (0.314 — 0.059g/cm²),骨密度中间值发生在G/C杂合体 基因型（0.303~0.066g/cm²)。故认为IL-6的基因型 具有多态性，骨质疏松症的发病与丨L-6的基因型有关。 在对黄种人和白种人的研究*^U4l,C基因型和G基因哦 的出现频率有差异，C基因型的出现頻率黄种人较白种 人高，G基因型则反之。Gamero等的研究显示通过身高 体重的调整呈弱或无相关^[25]。亦有人认为，丨L-6对于 特定人群，如绝经前期的妇女的BMD有相关，而对绝经 后期（15年后）的妇女及男性的BMD无明显相关性。

总之，作为一个多功能细胞因子，IL-6在骨质疏松 的发生过程中具有i[要的作用，其作用机制及影响因索 还笛进一步研究。IL-6与雌激索的相互作用，可以为绝 经期妇女的骨质疏松的治疗提供新的途径。

五、转化生长因子基因（TGF- p Gene)

(一）  转化生长因子结构

转化生长因子（TGF-卩）超家族包括多个亚家族。 它们足一类结构相似，功能不同的肽类物质，包括 TGF -扣、激活素（activins〉、抑制素（inhibins)、骨形成蛋 白（BMPs)及苗勒抑制物（mullerian)等。它们的氨基酸序 列具有不同程度的同源性。是由高度保守的7个半胱氨 酸残基，其中6个相互麻近，形成链内二螝键，将几个p 片层结构连接在一起的刚性结构，而第7个半胱铒酸残 基形成链间二硫键，构成具有生物活性的二聚体。在哺 乳动物体内，存在TGF-pi、TGF-^2、TGF-p3三种异 构体形式，三者从有极高的同脒性¹²⁶¹。人TGFpl、 TGF^2、TGF03基因均含7个外显子，分别定位于第19 咢、1兮、14号染色体上。TGF-p必须通过与细胞联表 面特异性受体结合才能发挥作用。现已知I、n、0!型受 体是有高亲和性的细胞膜受体。骨是体内TGF-P最丰 亩的来源，骨绀织中75%的TGF-p为TGF-pi，余下主 要MTGF-P2。TGF-p不仅在骨细胞和软骨细胞中表 达较高，且在骨基质中的浓度也较高。

(二）  转化生长因子作用机制

转化生长因子P(TGF-/3)在骨形成和骨吸收中的平 衡方面起重要作用，它在骨修复与骨重建过程中的作用 也在研究中。有动物研究表明，TGF-p存在丁骨基质 中并有可能在骨吸收过程中被释放出来。TGF-p减少 了骨吸收并且抑制维生素D3介导的胥吸收，认为TGF -P冇肯定的抑制骨吸收作用。成骨细胞（OB)本身可合 成分泌TGF-戸1并调节其活性，且在OB的细胞膜上有 TGF-印的特异性受体用于调节〇B增殖和分化，通过 两者的相互作用，调节骨形成。

(三）  转化生长因子与骨质疏松

由于人类TGF-叩基因的多态性使TGF-pi分子

有不同水平的表达，这使得某些人群易感针质疏松病。 研究后发现，骨质疏松(OP)患者TGF-pi基因变异率明 敁高于iF.常人，其基因变异者表现为骨转换加快，骨丢失 明显。骨碱性磷酸酶、屎羟脯氨酸增加，瞍椎骨簠下降， 是TGF-pi合成受损，影响了对OC骨吸收作用的抑制。 骨质疏松妇女TGF-p箪因有多个位点的突变，如笫5 外显子76位上的C—T的突变，使TGF- 0前肽上的 263位苏氨酸-异亮氨酸。对于T/C多态性与骨M的关 系研究^[27],结果M示骨质疏松患者T等位基因频率较对 照组卨，CC基因型的绝经后妇女肢椎骨密度和血淸 TGF-0高于TT甩或TC型。但对不同人种的研究结 果有很大差异。Yamada等研究认为T等位苺因是H本 妇女绝经后对骨质疏松易感的主要基因^[28]。但对于 Hinke*^[wl徳国妇女的研究结论与此相反。而在中国做 的相关研究中却M示其没冇明显的相关性^lw:。综t所 述，TGF-0在胥代谢中起宥重要的作用，但其机制尚不 完全淸楚，尤其1'CiF- (3基因的变化对骨的影响，还浠要 对其机制迸行深人地研究。•成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
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