成都华西华科研究所分析骨氟化物不良反应禁忌证与QCT骨密度软件体模检测

氟化物的不良反应与禁忌证（Side effects and contraindication of fenoride)

氟足一种细胞毒素，它对人体骨组织具有双向作用， 低浓度时可剌激骨形成，当氟浓度过商时则会出现相反 的作用，造成骨蜿化或骨软化的氟骨症。氟化物治疗时体 内血氣水平与副反应的发生率密切相关，血氟浓度受到剂 a、剂塑等多因索影响。血氟水平的相对稳定可减少氟化 物治疗时的不良反应。氟化物治疗主要有以下副作用：肖 肠剌激、外周关节疼痛、低钙症、压力骨折等。

(一）  胃肠道反应（Gastrointestinal response)

早期的氟化物制剂对人体胃肠剌激很大，是由于氣

化钠与宵酸反应生成氟化氢刺激肖黏膜所致，发生率 25%,其反应机理类似阿斯匹林，患者往往难以射受。随 着氟化物的剂型不断改迸，W肠道反应几乎降至零。选 用MFP时，仅有较轻的肖肠并发症如恶心、汚痛及消化 不良等，一般不滞治疗。采用EC-NaF及SR-NaF可 避免氟化氛对胃粘膜损害的作用和症状.提ffl病人的駙 受性，保证服药时间，避免中途停药。

(二）  外周关节疼痛（Peripheral joint pain)

10%〜40%的患者可出现四肢关节（如膝、踝或足）

的疼痛，有时须中断治疗。疼痛常在停药后数天消失。 这一副作用与剂最密切相关，使用较低日剂童（小于 20mg元素氟）或间隔疗法则可减少这一副作用。疼痛的 原因认为是①压力引起的不完全性骨折；②局部骨形成 增加与相应骨缺血和骨软化（类似于快速发育过程中的 儿童的#痛）。普逍认为后一观点正确，因为全骨闪烁图 显示低位骨密度增加是弥散的且两边对称，而且疼痛症 状也往往是两边的，这与压力骨折不符；某些患者的#痛 部位有新骨形成的放射改变；疼痛在停药后2〜3天消 失，而重新使用会出现。因此疼痛出现预示若新骨的形 成。

(三）  低钓症（Calcium deficiency)

由于氟化物剌激新骨形成，加上与年龄有关的钙吸 收障碍，氟化物还可与血中钙结合形成氟化钙，故最容易 引起低钙血症，低钙血症又引起继发性甲状旁腺亢进症， 使骨吸收增加，外周骨质溶解和骨质软化，继而引起压力 性骨折。钙缺乏还可以提高氟化物在毋中的瘩积。早期 认为在治疗时补充碳酸钙则可弥补钙的不足。然而即便 是补充了钙，-•些老年患者仍引起骨质软化和钙缺乏。 这可能是由于老年患者有钙吸收障碍的缘故。骨质软化 可损害骨的修复从而导致更严爭的骨损害。因此，定期 监测患者的尿钙、血PTH和骨形成指标对低钙症的预防 尤为重要。骨化三醉（活性维生索丨))和钙剂的合理应用 可以预防低钙血症。

外周压力性骨折和髋骨骨折已如前所述，这里不再 赘述。

(四）  禁忌证（Contraindication of fluoride)

下列病人应该禁用氟化物治疗，如①新的骨折未愈 合的患者；②骨质软化症病人；③严重肾功能不全的患 者；④高血钙症及高尿钙症；⑤儿童或生长发育期；⑥妊 娠或哺乳妇女。

五、如何改善氟化物的临床疗效（Strategies to improve fluoride therapy)

由于氟化物的双面作用和它窄小的“治疗窗"，使它 的临床应用受到了限制。氟化物对于骨质疏松的治疗， 在欧洲应用较常见，但美国FDA尚未批准其在美国应 用，职因是对其疗效和安全性一直存在者争论，仍厲于试 验性药物。由于氟化物独特的作用机制，对它的研究至 今方兴未艾，90年代后的研究已注意到如何改进位用的 策略，取得一些成效。1^11等^[271总结了氟化物治疗的优 缺点（表19-6)和提出了改进策略（表19-7)。他指出 尽管氟化物绝大多数副作用是可以调整的，怛足两个严 重的副作用（即钙缺乏和骨骼质1和强度的下降）明显超 过了氟化物的优点。因此改进策略者重在：防止钙缺乏 和降低骨氟的沉积。对于有#吸收增加的严重患者，由 于氟化物治疗不能增加骨小梁的连接，建议和抗骨重吸 收的治疗相结合。

表19-6氰化籌治疗骨质疏松的优缺点

优点		缺点
1. n服存效	1.	宵肠刺激
2.明显提禹骨密度	2.	外周責痛
3.分别增加骨小梁和皮质骨的 骨密度	3.	钙缺乏
4.不增加骨吸收	4.	骨软化
5.对骨组织有特异性	5.	压力骨折
6.独特的作用机制	6.	降低骨质量和贵强度

表丨9-7针对氟化物治疗的缺点来提离疗效的策略

顸防钙缺乏

定期监测低钙住状

补充有生物活性的钙盐

增加肠道钙吸收并合用活性维生索D

避免高浓度的氟化物沉积在骨矿上

合理应用氟化物剂*使血药浓度维持在5 - lOfiM水平 应用缓释剂型

用间隔、循环疗法

避免钙缺乏

有#吸收增加时合用抗骨吸收的治疗

(一）  避免转缺乏（Avoiding calcium deficiency)

①每隔数月定期监测钙缺乏的指标，如尿钙下降、血

PTH增高和骨形成指标的显著增加是钙缺乏的指征。 ②选用生物利用度髙的钙盐，柠棣酸钙。③补充维生家 D制剂，增加肠钙吸收，尤其对于老年患者。可采用骨化 三醇(0.25-0.5fig/d)和 la(OH>D(0.5-1.0 fxg/d>治疗。 ④使用不影响肠道吸收钙的氟化物制剂，如MFP要比 NaF好。⑤使用合理的个体化的氟化物剂里，确定长期 U服剂M不要超过20mg/d的氟元素，血药浓度监测控制 在5〜10_MM之间。

(二）  减少骨氟沉积（Reducing fluoride depo~ sition in bone mineral)

除骨软化外，骨氟沉积是影响骨质M,降低骨强度的 因素之一。一般认为骨氟含最的安全界线应控制在

1.  45%以下。血氟浓度过高是氟在骨组织积蓄的原因， 因此氟化物的使用剂械应当使血氟水平维持在5~10/iM 的水平，血氟高于此水平，对成种细胞的分裂作用并不增 加，而足增加了血氟在骨组织的积港，因此，减少骨氟沉 积可采取：①使用缓释剂型。缓释剂塑的曲线下面积要 比一般剂型的少，因而骨氟沉积也少。②采用间歇疗法。 绐药时程与间隔时间应该是多少才能达到“最短治疗期 加上最长停药期而不影响疗效"，足很多实验室致力于研 究的课题。报道用单氣磷酸钠治疗6〜12个月后，血中 骨钙素的半袞期（39天）比血氟的半衰期（2天）要长的 多，在此期间内，血氟可回到正常水平而骨形成却保持在 刺激状态，因而停药时间可以更艮。

(三）  与抗骨重吸收治疗相结合 (Combinatoin with an antiresorptive therapy)

剌激骨形成药可增加骨的转换率，而绝经期后骨质 疏松症的特点是钟的转换率髙，背吸收串异常升高，骨小 梁易穿孔、断裂；氟化物只作用于中轴骨，因而易引起外 周骨钙吸收和转移。因此，在骨吸收加速的高转换率病 人，合用抗骨吸收的药物理论上可提高中轴骨骨小梁的 连接，也提高外周骨货密度。90年代后各实验室和临床 的研究都显示氟化物与抗骨吸收的药物如雌激素、二膦 酸盐或降钙素等联合使用有好处。Talbot等认为氣化物

治疗的间馱期中，升高的脊柱#M将无法维持，应选用抗 骨吸收的药物以维持已上升的骨馕，或商骨吸收患者应 在氟化物治疗前选用抗钟吸收药，以纠正骨吸收过快和 减少氟化物治疗时的应激性骨折的发牛^鏺近一项临床 研究证明合用雌激素和氣化物可以协同增加椎骨密度和 髋骨密度，减低骨折率合用依锊膦酸钠有效增加椎 骨骨密度，且减低糖皮质激素引起的#质疏松症的髋骨 骨折。必须强调补足钙和活性维生索近年来许 多研究证明氟化物联合应用双膦酸盐、雌激素、钙和活性 维生索D₃取得了满意的临床疗效¹³⁰¹。

六、展望与结语（Prospect and conclusion)

氰化物结构简单而药理作用独特、确切，它对成骨细 胞增殖、分裂和促进骨合成的作用已被确认可用于骨质 疏松症的治疗，以提高骨ft和骨密度，但是也引起因骨矿 延迟骨软化等副作用而使付质里下降问娌，对是否减低 骨质疏松患者的骨折率仍有争论。综观国内外各项实验 室、临床研究结果，对骨折率影响结果不一与氟化物用药 剂fi、剂姻、疗程、疗法（如间嗝疗法、联合用药 >，还有治 疗对象等因素有关。由于氟化物的治疔安全范围狭窄， 效应双重性，如何采取措施扬长避短.发挥氟化物的应有 疗效，是今后研究的東要方向：①加强氟化物的临床药理 学研究，开展血药浓度监测，制定个体化的给药原则，以 确定有效血药浓度范囤而又不引起副作用，达到提高毋 强度，降低伢折率的H的；②新的氟化物制剂研制，如增 加生物利用度，不影响钙吸收，缓释剂型以控制血药浓度 波动、局部埋植剂等；③探讨联合用药的机制，和新的联 合用药方法；④进一步探讨氟化物对背细胞的作用机制， 以发现新作用靶点，提出“激活”还是**关闭”某些途径而 达到最佳疗效的目的。

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