成都华西华科研究所分析骨氟化物药物代谢动力学与QCT骨密度软件体模检测

氟化物的药物代谢动力学（Fluoride pharmacokinetics)

体外氟化物对骨形成作用的有效浓度与临床氟化物 治疗的效应（能提高脊柱骨密度）相关，W而氟化物的血 药浓度决定了#骼对氟化物治疗的反应，而纸化物的药 代动力学和生物利用度又决定了纸化物的血药浓度，除 了剂爾和患者的体型，4个因素影响氟化物的药代动力 学和生物利用度：①氟化物盐和形式；②宵肠吸收；③组 织蓠积;④肾淸除率。

(一）氟化物的吸收（Fluoride absorption)

胃肠道是机体摄取氟化物的主要途径，仅少部分可 通过呼吸道、皮肤和黏膜吸收。肖肠道吸收氟化物可从 生理需要锼到中毒欺。水溶性氟化物可在肖肠道迅速被 吸收，如NaF,其生物利用度可达100%。氟离子在肖中 可以有部分吸收，但其主要吸收部位在小肠上段（十二指 肠和空肠）。吸收的机制是被动扩敗，齊中吸收受甸部 PH值影响，与宵容物的PH值成反比。在十二指肠和空 肠，受肠道内的其他物质相互作用的影响，例如与饮食中 所含有的或专门补充的钙离子结合，生成的氟化钙不溶 于水，从而大大降低了氣典子的生物利用度。还有其他 离子会影响氟离子的生物利用度，如钱•离子、铜离子、铁 离子及作为抗酸剂的铝盐等。食物、胆碱拮抗剂和H2 受体阻滞剂由于影响两排空也会对氟离子的吸收造成影 响〇

氟化物的盐及其形式对氟化物的吸收和维持平稳的

血药浓度也非常重要，与氟化钠（NaF)比较，单氟磷酸盐 (MFP)不受上述多种因素的影响，它有三点优势：①氟化 钠口丨在胃吸收并和盐酸作用形成氢氟酸引起擇剌激，而 单氟磷酸盐不在肖吸收，不和盐酸作用，它被碱性磷酸酶 水解释放出游离的氟离子在十二指肠迅速吸收，因此 MFP对胃肠的副作用就比氟化钠少的多；②饮食中的钙 对MFP的肠吸收没有影响；③MFP的氟离子的生物利 用度比NaF的要A得多。

NaF和MFP两者都有肠衣片和缓释剂型。肠衣片 可减少肖肠剌激，而缓释剂可以使得血氟浓度维持在治 疗水平而不出现后吸收峰，后者对治疗骨质疏松没有帮 助，相反它却能明显增加氟化物在骨中的番积从而导致 严®的副作用。

(二）  氟化物的分布和在骨组织的积蓄 (Fluoride tissue distribution and bone deposition)

氟离子不与血浆蛋d或其他大分子物质结合.因此 可以从血管自由地扩敗到细胞外液。氟离子可扩散至觖 脊髄液，其浓度是血浆浓度的30%左右。氟离子不穿过 血乳屏陣。氣离子集中在骨组织，与氢氧根交换.将羟磷 灰石转换形成氟磷灰石，研究显示成热的骨组织只有 少ft的氟化物，大多数氣化物沉积在新形成的骨组织，也 可在有矿化活性的部位沉积，当氟在骨组织中固定下来 后，就+再与细胞外液进行交换。因为氟磷灰石具有生 物惰性。除血氟浓度和作用时间外，氟化物沉积的®还 取决于骨形成率。氟化物在骨屮的沉积随着骨重建而由 破骨细胞重吸收而消除.，其中部分的氟化物乂转人骨矿 的循环利用，剩下則由尿中排出。当氣化物治疗停止后， 竹中氟化物的含爾会缓慢而持续的下降，因此，氣化物在 骨中有很长的半衰期^||5]。

(三）  氟离子的代谢(Biometabolism of fluoride ion)

氣离子除了在#中以氟磷灰石的形式储存外，没冇 其它代谢途径。从血浆中分离出的有机氟化物可能婼外 浼性的而不是氟离子的代谢物。

(四）  戴离子的排泄和清除(Excretion of fluoride)

在人类，75%的氟化物是从尿中排出，12%〜20%由

粪便排出，5%〜13%从汗液排出。一次静注氟化物后， 氟离子血浆淸除率为101至lllml/min，终末半衰期约为 4.5小时。氟离子经肾小球滤过后在远端肾小管和集合 管中以氢氟酸的形式被甫新吸收◊这一过程与pH值有 关，因此尿液酸化时，氟的背淸除率减少。肾功能不足会 严重减少氟的淸除。因此血肌酐大于2.Omg/dl的患者 应减少ft的剂贵。清除氟离子主要在骨池。静脉给药 后，骨池淸除率增加到llOrn丨/min,商于肾淸除串的 66ml/mi_nD用药后大约冇50%的氟离子储存在骨池中，在 这里通过骨重建过程以很慢的速度淸除。应用Na^F进 行正电子发射断层摄影，可测出饽骼不同部位的氟动力 学，骨对^l"F的吸收与骨的血流里及成骨活跃的区域成正 比，松质骨吸收率（每亳升0. 16ml/min)大于皮质骨吸收 率（每毫升0.05ml/rnin)。病理状态下，如Paget病患者

胸椎骨骨吸收率（每奄升〇. 11 ~〇. 18 ml/min)明显高于 正常人(0.03〜0.05 m丨/min)，患伢质疏松时，椎体伢对^w F的吸收有下降的趋势(0.015〜0.03 ml/min),何在骨质 疏松患者的椎体骨折部位.发现氟吸收增加，这可能与骨

痂形成有关^[16]。

有人建议贤氟化物的排泄可以作为临床预测骨密度 增加M的线索。即肾功能正常的骨质疏松患者群中，诚 氟化物的排泄M与骨密度的增加有直接联系，当氣化物 有较低的肾淸除和较高的非肾淸除（如在骨组织上沉积〉 时，使骨骼有良好的效应。必须强调的是，因为肾脏是氟 化物的主要淸除路线，肾功能即使只有小的损害也会导 致氟化物的过多潴留，从而增加骨骼氟化的风险。因此， 有肾功能不全的患者必须密切关注氟化物血药浓度，或 对这些患者取消氣化物的治疗。

(五）敏离子的血药浓度监测（Serum fluoride monitoring)

成骨效应的最佳血氟浓度虽还没冇确定，但根据体 外实验证据和某些临床观察，推测空腹血氟浓度水平应 该保持在5〜10uM之间。因此氟化物“治疗窗"很窄，监 测血氟水平显得尤为必要。尽管随者剂虽增商成背作用 增强，然而也会增加副作用。因此最佳剂世应当是能最 大程度的增加成骨而避免副作用的剂S。血氟增多会导 致氟化物大敏沉枳于骨而导致严里副作用（骨置和骨强 度下降），因此高氟对于降低骨折是没有帮助的。氟的每 日有效剂里为20〜30mg,此剂M可控制在浓度在5〜 10uM的范闱内。有效剂童可受年龄，小肠、肾功能和个 体差异以及其他临床因素的影响。肾功能下降及老年人 血氟增高，因此：要采取措施把血氟控制在治疗窗。

三、蕹化物的临床应用及疗效（Applications and efficacy of fluoride therapy)

对于骨密度远低于骨折阈值，即使使用抗审吸收药 物，其骨折的风险仍很大。理想的方式是应用促成骨药， 能促进骨形成和增加背ft。H前主要有两种药物即氟化 物和甲状旁腺索（PTH)能在人体促进骨形成提高骨密 度。而氟化物是唯一口服有效.特异的骨N化药物，氟化 物治疗是骨质疏松症的有效治疗方法。

(一）用于确诊的骨质疏松的治疗（Fluoride therapy for established osteoporosis)

1.  适应症有①原发性骨质疏松症，包括绝经后# 质疏松症（丨型）和老年性骨质疏松疝，前者的骨丢失主要 发生在小梁骨，后者则小梁钟和皮质骨均可受累。氟化 物主要增加小梁钟的背密度，对皮质骨无明显改裨，甚至 有可能减少，因此它一般适于治疗绝经后伢质疏松症伢 最很低的病人。②继发性骨质疏松，研究较多的是氣化 物治疗类固醇激素诱发的伢质疏松症。③其他类型的伢 质疏松症如成骨不全等。

2.  制剂与用法氟化物使用的合理剂M尚待研究， 长期服用氟离子超过20mg/d可能会引起氟骨病，大剂童

氟化物尚可使钙由皮质骨向小梁骨转移导致皮质骨丢失 和骨软化。B前多数学者提倡采用的方案是NaF5〇_mg/d +元素钙至少lg/d。此方案在临床应用中已取得较好 的效果。常用制剂有氟化物（NaF)和单氟磷酸盐 (MFP) ,NaF剂型有肠衣片（EC- NaF)，对宵剌激小；还 有缓释剂氟化钠（SR-NaF),避免波动的血药浓度，其副 作用史小。目的有一种MFP与钙的复方制剂特乐定，每 片含单氟磷酸谷氨酰胺134mg,葡萄糖酸钙500mg,枸橼 酸钙500mg,每口口服3次，每次一片。每片相当于含氟 元索5mg和钙元素150mg,宜于进餐时嚼碎后吞服。

(二）氟化物治疗的效应（Efficacy of fluoride therapy)

骨对氟化物治疗的反应可从骨形成的生化标志，骨 形成的组织形态学参数和骨密度来衡萤。碱性磷酸醻是 治疗有效（骨形成）的早期检测标志。但血淸碱性磷酸酶 的增高而无血淸原胶原肽（pro - colUgen peptide)升髙，可 能意味矿化障碍。#活检组织形态学可见氰化物使动物 和人的类骨质（osteoid)和成骨细胞数虽和覆盖面积增 加，矿化时间延迟。因此，长期用氟化物治疗的病人易导 致钙缺乏相关的骨质软化，这也是氟化物治疗不能有效 降低骨质疏松件骨折的发生率的原因^[17、一般来说，氟 化物治疗有效应的患者在治疗期间伢密度增高。研究表 明，氟化物治疗对不同部位的骨密度不间，对不同部位的 骨折率也冇差别。

1.  氟化物对骨密度的影响

.中轴卄（脊椎）#密度氟化物的成骨作用主要在中 轴骨的骨小梁，而对四肢#的皮质骨作用较少。骨质琉 松患者使用氟化物（含30mg/d的氟元素）加上碳酸钙 1500mg/d治疗3.5年，其典沏X光腰推侧片示，#密度 增加，骨小梁增粗和终骨板突出用DXA和QCT观 察到的椎骨骨密度每年的增加变化在4%〜10% (DXA) 和20%〜3〇%(qct)。qerr因只测谩骨小梁，所以显示 值较高。氟化物治疗使椎骨骨密度升高和剂番与治疗时 间成正比。元索氟剂请在5〜40mg/d的范围内时，呈现 剂龟依赖性骨密度增加。绝经后妇女在5年治疗期内椎 骨密度与时间成正比^19]。舞;化物诱导的骨密度增加与骨 质疏松的严重程度、患者年龄或发病原因无关。氟化物 停止治疗后，患者的骨密度下降，下降的幅度和治疗时上 升的幅度相似。也有报道停用氟化物后未观察到脊椎骨 显著的骨丢失，或虽有丢失但远远小于绝经后的情形。 另外•有20% —25%的骨质疏松患者对氟化物治疗无反 应，被称为非应答者，其原因至今未明，用氟化物作用的 分子机制可能更有助于解释这些现象。外周毋（四肢）骨 密度全身骨闪烁图显示接受丨1个月的氟化物治疗后四 肢骨#密度也為增加，其中对那些#小梁较多的部位（如 膝、踝、足、髋、胫骨千和股骨结节）作用较明显，但氟化物 对四肢背的作用远小于中轴骨。Riggs等^[&报告绝经后 骨质疏松妇女连续4年给予氟化物及钙剂治疗，与用安 慰剂及钙剂治疗者比较，腰椎骨密度增加7.8%,股骨颈 增加2.5% (P< 0.001),而桡骨中段却减少1.4% (P<

3.  001)，并且随者椎骨密度升髙.外周骨密度每年下降 7.7%(P<0.001)。氟化物对中轴骨和四肢毋治疗作用 的差异可能与下列W紊有关：①皮质背内在背重建率要 低于骨小梁，皮质#不能大而积增加骨龟。②机械负荷 影响氟化物的效应，氟化物对下肢受力部位的作用要大 于上肢，机械负荷可增加骨细胞和骨生长因子的生成从 而对促#细胞分裂作用产生协同作用。③四肢皮质骨fi 的减少和氟化物诱导的钙缺乏以及继发性甲旁亢有关。 这可能是椎骨小梁的密度升商是以外周讨密度下降为代 价，即四肢皮质骨在继发性甲旁亢中发生了钙转移。

2.  氟化物对卄折率的影响

椎骨骨折率氟化物是否通过增加骨密度而减少# 折率的发生是m化物治疗疗效最有争议的问題。大多数 临床研究包括回顾性调査、双盲对照法等表明，由于氟化 物主要提高椎骨密度，因此能有效的降低椎骨骨折书％。 早年Farley等的一项回顾性研究发现510例骨质疏松病 人平均每天用拫元索30m«治疗5年，其椎评骨密度大盘 增加伴随椎骨骨折率下降，呈线性关系，那些对氟化物反 应好的患者（骨密度增高）比氟化物反应差的患者其椎骨 背折率要下降76%^h91。Riggs等对老年绝经后至少冇1 处或以上骨折的妇女，隔日给予NaF平均75mg/d经4年 观察，新的脊柱秤折发生率减少15%(P = 0.32),但非脊柱 骨折却更常见(P>〇.〇2>，特别是接受治疔者，在此箪础t 继续治疗2年（共6年）脊柱发生率仅较观察4年者略有 减少，非脊柱饽折仍离于4年观察的2倍，髋骨骨折在4 年及6年观察增加3倍^⁰¹。荟萃分析发现尽秆氟化物可 以增加腰椎骨矿密度，但并不能减少脊椎丹折的发生，增 加氟化物的剂M也增加了非介椎骨折和泻肠副反应的危 险性，而对脊椎骨折的发生率没有作用。后来，人们尝 试低剂《的氣化钠（低于75mg/d),n丨降低骨折发生率，如 低剂M单氟磷酸钠治疗老年男件骨质疏松患者，可明显降 低椎骨骨折率和改善背痛^[22]，而且认为单氟磷酸盐的间 歌性治疗较连续性治疗优越，因为它为骨的矿化提供了足 够的时间，在许多临床的比较中证实间歇性治疗脊柱 BMD升高相同，骨折韦下降一半。近年许多对比研究表 明单氟磷酸盐或氟化物缓释剂应用，能安全有效地提离中 轴钟的骨密度并降低脊柱椎体的骨折发生率^:231。总之， 氟化物治疗是杏能降低椎背骨折率仍有争议，主要是氟化 物治疗引起的钙缺乏和骨质软化能提高骨骼脆性和骨折 率。这说明如果选择方法恰当，如探索剂M、新氣化物剂 型砬用和正确的联合用药方法将能避免钙缺乏和骨质软 化现象的发生，降低椎骨#折率(将在后面内容讨论）。

外周骨和髋#骨折率如h所说，由于氟化物治疗口f 引起钙缺乏和讶质软化，且不能有效增加外周骨的讶密 度，加上在负柬力的作用下，笏引起四肢骨受力部位的压 力性骨折，这也成为了氟化物治疗的副作用。几乎所有 发生压力骨折的患者都患有严重的骨质疏松症，腰椎的 骨密度降低，血中碱性磷酸酶活性急剧增高，原因可能 是：①背形成的急剧增加；②继发钙缺乏。骨形成越快， 钙缺乏也就趑严重。尤其那些已有钙吸收不良的老年患

者显得严审。压力骨折都是不完全骨折，且在哲时停药 后会痊愈。由于钙缺乏引起继发性甲旁亢，后者会引起 皮质骨的丢失进而引起骨强度的降低，另一方面，钙缺乏 会延迟矿化，这乂会损害骨的微创修®从而导致更多的 皮质骨的丢失，最终增加髋部压力骨折和髋骨骨折的危 险，特别是对于那些背骼削弱的患者。另一可能导致压 力骨折的原因是氟化物治疗的患者由于症状（如背痛）的 改#而从丰较多的体力活动，从而导致骨折风险的增加。 以往认为氟化物治疗可引起髋骨骨折发生率增加，但由 于自然髋脅骨折的严重性，美国5个国际医疗中心对超 过1000名患者进行了回顾性分析表明，骨质疏松患者的 髋骨骨折的风险增高是由于骨本身的缺陷而不是由于氟 化物治疗所引起。一项研究超过250名患者随访了 5年 M示氟化物并不增加髋骨骨折^U45。如间断疗法和缓释 剂应用，氟化物治疗则没有髋骨#折或压力骨折出 现近来有研究表明饮用水中的氟化物（剂M控制在 lppm范凼）可降低髋骨骨折的发生^[26]。成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
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