成都华西华科研究所分析骨氟化物临床与QCT骨密度软件体模检测

氟化物与临床

(Fluoride and clinic)

氣是人类背养所必潘的微请元素之一，也是正常机 体生长发育的宽要组成部分。氣对人体的健康效应具有 两面性，决定于摄取各种氟化物的浓度和里。对人类氟 化物每天推荐剂M为丨.5 — 4 mg,低于此敢可致生长发 育迟缓，然而高摄取可致急性和慢性的毐性反应，尤其是 对骨组织和牙齿的#性作用。氣元素最具亲钟性，对含 钙组织有剌激生长及维持作用，主要有两个作用机制：一 楚氟取代羟磷灰石中的羟离子生成氟磷灰石，增加其品 体性以抵抗破骨细胞的作用；二是直接刺激成骨细胞增 殖形成新骨。因而从细胞生物化学角度来它是最具 生理和药理意义的元素之一。

将近半个多世纪，大ft的流行病学和临床观察已发 现，长期暴錤于过商的氣化物屮可导致以骨硬化 (osteosclerosis)或/和骨软化（osteomalacia)为特征的氟骨 中毒（skeletal fluorosis)、氟斑牙，甚至韧带和跟瞇的钙化。 而在低氟区的人们，儿帝易患龋衔，居民的件密度降低及 患骨质疏松者明显增多。基于这些发现，Rich等1最先 提出了低剂里的氟化物可能可以用于人类的治疗作用， 通过促进骨形成，增加#骼强度，治疗严里伢质疏松症， 而不引起严重的骨硬化和其他副作用。事实上，经过随 后多年的基础研究和临床观察，已肯定氟化物对骨组织 的药理作用，对骨质疏松症的治疗作用，对骨质疏松性# 折的预防作用。然而，随着临床与基础实践的不断发现， 其阴性或相反的结果并不少，主要是氟化物对人体不同 部位骨组织的影响不同及其整体之间的相互作用影响。 此外，氣化物药理剂M的苹捤、有效血药浓度的控制、药 物联合应用和药物剂型的选用等也是彩响氟化物临床疗 效的因素。

本章主要讨论和介绍氟化物用于骨代谢性疾病（主 要是对己确诊的骨质疏松）临床治疗的药物学基础，临床 和基础研究结果的新进展，从而认识这种独特的氣元素 的药理作用，理解其临床治疗作用的基础知识，正确指导 临床使用，取得期望的疗效而使副作用减到M低程度。

、氣化物的药理作用（Pharmacological actions of fluoride)

氟化物的药理作用归根结底为对骨组织和牙设的作 用，即氟取代骨组织羟磷灰石中的羟离子作用和直接刺 激成骨细胞增殖的作用，它是具有切确作用的促骨合成 药（bone anabolic agent)。此外，類;化物也是体内几种催化酶的抑制剂，可阻断物质代谢呼吸链和糖酵解；在体外 可因结合Ca^f而作为有效的抗凝剂；一定剂最的氟化物 还产生免疫毐性作用，抑制T淋巴细胞的增殖和代谢，从 而抑制细胞免疫^:21_;氟化物还被认为对哺乳类卵细胞是 一种潜在诱变剂^[3]，但还没有证据证明氟可以致癌。所 有氟化物的作用与剂谩密切相关，合适低剂量对机体是 有益作用，稍卨剂楚有讶合成作用，再卨剂M对机体带来 不良影响，甚至影响人类赖以生存的地球环境。

(一）  氟化物对骨细胞的作用Effects of fluoride on bone cells

氰化物通过对成骨细胞的有丝分裂作用，促进成肯 细胞在组织沉积形成阶段的生长速度，使成骨细胞数进 增多、功能增强。Farley等于1983年证明了氟化物是 直接作用于骨细胞分裂和增殖的，在浓度为5~ 10 uM时 细胞成倍增长，此浓度正好接近氣化物治疗的病人体内 的氟化物有效血浓度^:51,提示氟化物促进骨细胞增殖的 作用和临床疗效相关。氟化物促进锊细胞分裂和增殖的 作用己在不同种属（包括人的）的骨细胞上得以确证，临 床相关浓度（即5〜15 _UM)能显著促进正常人骨细胞 DMA合成和细胞倍增，剌激成骨细胞碱性磷酸酶、胶原 蛋白、骨钙素合成和骨结节形成。因此，氟化物促进成骨 细胞增殖和活性是氟化物促进骨形成的原因。m化物这 种作用是特异的，而且依輳于以下条件：①对介质中磷酸 盐浓度的改变敏感;0有骨细胞牛.长因子的存在，如胰岛 素样生长因子（IGF) - I或转化生长因子（TGF)p;③能 对骨细胞生长因子起反应的骨原细胞或未分化的成骨细 胞，氟化物通过促进骨细胞生长因子的活动，从而促进骨 取细胞的增殖来增加骨形成：> Kasscm等也发现~氟化 物对人骨髄基质细胞较对成熟的成骨细胞史为敏感，提 示氟化物在体内可能是通过刺激骨髄中基质细胞的增殖 分化来促进骨形成的。

(二）  氟化物对骨细胞增殖作用的分子机制 Molecular mechanism of fluoride on proliferation of bone cells

氟化物促进骨细胞增殖的机制主要是通过作用于成 背细胞内丝裂活化蛋白激眸（MAPK)信号传导过程的有

关途径。

激活由生长因子受体介导MAPK信号传导途径¹⁷¹ 众所周知，生长因子与其特定的受体结合后可引发一 系列的细胞内信号传递，其特征主要表现为关键性倍号 蛋白磷酸化状态的改变，其中酪氨酸蛋白激酶的礴酸化 在受体后的信号传导中起着重要作用。酪氨酸蛋白的磷 酸化状态是由磷酸醏氨酸蛋白激酶（PTKs)与磷酸酪氨 酸蛋白稱脂酶（PTPs)的作用来调节的，PTP_S起负件调节 效应，关闭由PTKs产生的信号传导过程。MAPK通路 至少有4个酪氨酸磷酸化调控点：①生长因子受体； ②rasGAP;③R_af-1;④MAPK。人成背细胞具有对氰化 钠敏感的PTPs，这些信号蛋由中的一个或多个的去磷酸 化作用可能是由成骨细胞中氟化物敏感的PTPs调控，

激活

\        ' PTPP        失活

失活

 

合成

(转录因子）

图丨9-丨0氟化物在成骨细胞内激活由生长因子受体介导MAPK信号传导途径的分子机制示意图 摘口 R. Marcus 主编的 〇Meoporxx>is 中 Libanati C 等 Fluoride Therapy of EMiib丨Lnhed O«t<»por〇6b 第 1261 页 Figure - 1 ： Moleculur mechanism 〇( fluoride on MAPK signal mediated by IGF - 1 insi C.Fluoride Therapy of Established Osteoporosis. In： R. Marcus. D. Feldman and J. kebey

Oslcoporosw 5B tcobUst. Quote

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5. USA.

kPP1261.

G-蛋白依赖的酪氨酸磷酸化途径氟化物与 微最的铝形成氣化铝（ALF4)，氟化铝穿过细胞膜直接到 达无活性的膜蛋白-G蛋白的亚单位上，与紧邻的鸟苷 酸（GDP)形成Ca-GDP-ALF4复合物，从而导致一种 或多种PTKs的激活.进而通过磷酸化主要的信号蛋白 (包括She和MAPK)激活MAPK倌号传导通路。ALF4 激活的Ca亚单位与受体激活的Ca亚单位都只:冇传导信 号的效应，引起后续的细胞效应。对成骨细胞，ALF4可 激活百日咳#家敏感的G抑制蛋白，进一步激活细胞外 信号调节激酶（Erks)以及P70S6激酶，而这些蛋白激酶 在基因转录，蛋白质合成调节中起重要作用。另外ALF4 也口丨激活咳毐素不敏感的G蛋白，该蛋白主要来自 Cal2族，可激活细胞浆内酪衩酸蛋白激觭（Src，Pyk2)及 局部粘连激酶（Fak)，Erk_S的激活导致成骨细胞增殖与分 化；而Src,Pyk2与Fak的激活可调节成骨细胞粘附特 性，成骨细胞粘附又影响细胞的分化，移出及凋亡。 Freitas等¹¹²¹ ft近在体外MC3T3-E丨细胞中也证明了 ALF4是通过G -蛋白途径激活pl30 Cas (Crk相关蛋 白）和Fak从而导致细胞粘附于丨型胶厣和迅速增殖。 氟化物促进细胞因子的作用通常是以ALF4的形式，即 笛要微贵的铝的存在，微S的铝即可加强氟在体外对成 骨细胞增殖的效应，提示活性成分可能是氣化铝典子 (八『4-)而不姑游离的氟离子。有人报道只有八1^4可

促进人TE85骨肉瘤细胞的IGF系统mRNA表达，而 NaF并没有作用^tl31。

上述两种模式以前一种即氟通过抑制氟化钠敏感的 PTPs来剌激人成骨细胞的增殖的途径具有代衣性。

(三）氟化物对骨质量和骨强度的影响 Effects of fluoride on bone quality and strength

骨组织有松质骨和皮质骨，一般来说，松质骨具有更 商的骨转换率，因而在小梁表面有史多的成骨细胞，骨傾 中也存在可分化成为成骨细胞的#原细胞.因此，氟化物 作用于松质背的倾向更大。骨组织形态学显示氟化物治 疗可提高松质骨类骨质（osteoid).使针小梁增厚。由于 氟化物激活大堆成骨细胞合成类骨质，加上钙相对不足， 使矿化延迟，从而导致骨质软化，影响骨质M和骨强度， 这与氟化物的剂最、时间和是否补充足够的钙有关。

氣化物对中轴骨和四肢骨的影响足不同的。氟化物 治疗中，骨M增加主要体现在中轴骨（脊椎）的小梁骨，股 钟近端骨矿密度亦增加，但四肢骨的皮质骨并不增加，较 大剂世时尚可减少，这可能与全身钟进重新分布有关，推 测由于氟化物剌激中轴竹骨小梁，X要钙矿化增加，使血 钙减少，继发甲状旁腺素增加，导致钙承新分布所致^:|^4】。

细胞膜

ft化物通过抑制PTPs活性，从而抑制这⁴种信号蛋白中  动的促细胞分裂的信号，M终导致牛长因子调控的成骨

的一个或多个的酪氨酸去磷酸化作用，提商信号蛋白的 细胞增殖和分化的增加（围19-10)^18:。

整体酪氨酸去磷酸化水平，延长了由骨细胞生长因子发

1CF—1

(四）氟化物急、慢性毒性作用八cute and chronic toxicity of fluoride

急性寿性见于一次性摄入大M含氟化物的杀虫剂 或痗鼠药造成。除局部宵肠道剌激症状外，全身症状多 样而严重，主要是大M氟化物结合了血Ca‘引起低钙血 症和低血糖。严重时中枢交感神经功能降低，血压下降。 氣化物直接对心脏产生毐性作用，病人M终因心脏哀竭 和呼吸袞竭而死亡。人类氟化物致死剂M为5g。急性 毐性抢救包括0.15%氢氣化钙溶液灌宵或其他C，盐以 沉淀氟化物，有抽搐时静脉给予葡曲糖酸钙。补充血容 舐，保证肾脏水的排出摄。

谩忭#性在人类，氟化物馊性过敏摄入导致骨硬 化症和氟斑牙。骨硬化症特征为骨密度显著增高，这是 由于大M氟磷灰石代替了羟磷灰石，或过埴的氟与钙结 合形成氟化钙，沉积在骨组织中造成，这种改变也可沉积 在骨膜、肌瞇、韧带等软组织中，使之骨化。严東引起残 废或骨折，这是由于血钙减少，刺激甲状旁腺亢进，促进 溶骨、脱钙，造成骨质疏松而成为氟骨症。氟斑牙特征是 牙齿表面见不透明斑点状的实质性损害，由于高浓度的 氟作用于牙釉质生成细胞，改变牙釉质的正常结构而不 能生成牙釉质，多见于切牙、尖牙唇侧面。氟斑牙娃儿童 摄人过多氟化物的特征，持续摄人含氟化物l.Oppm的 水在儿童中冇10%患氣斑牙，当水中氟化物含里为 4.0〜6.Oppm时，100%的儿童患有氟斑牙〇成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
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