成都华西华科研究所分析BPS在其他骨病中应用与QCT骨密度软件体模检测

BPS在恶性骨肿瘤（转移性）病人中的 .应用（the use of bisphosphonates in patients with tumor - induced bone diseases)

骨骼是一个恶性肿瘤易于转移和生长的组织，据美 国癌症协会统计，仅2001年，美阔躭有五十五万三千多 人死于恶性肿瘤，其中的三分之二冇枰转移灶存在；约有 二十万人是死于肺癌和乳腺癌的，这其中的骨转移率更 高些，例如，死于乳腺癌的病人中90%的都有背转移灶 的存在^:28]。尽管早期的转移瘤可能无症状，但对大多数 的病人来说，#转移瘤的发生是灾难性的。这一恶性的 过程常难以治愈，并常导致顽固性疼痛、病理骨折和神经 压迫等并发症，广泛的骨破坏还会引起高钙血症，严重的 高钙血症则可引起病人死亡肿瘤细胞转移到骨并非随机发生的，也不是仅由局部 血流M决定的。骨转移瘤造成骨溶解的机制中包含者肿 瘤细胞与骨之间复杂的相互作用。骨吸收时释放出转化 生长因子(TGF-P)、#形态发生蛋白（BMP)、肝素附着成 纤维生长因子、血小板衍生生长因子及胰岛索样生长因子 等，这些因子促进肿瘤细胞生长；而肿瘤细胞则合成和释 放另外-•些可以瀲活破骨细胞、促进骨溶解的因子，如甲 状旁腺素相关蛋白（PrHrP)、血管内皮生长因子和白介素 ll(lL-ll)等。这样在肿瘤细胞和局部骨组织之间就形 成了一个恶性循环，从而造成骨的快速吸收溶解。

BPs因对#有特殊的亲和力而沉集于#骼中，特别 是在骨重建活跃的区域聚集较多，发挥抑制破骨细胞性

骨吸收的作用，间时可以减少局部生民因子的释放，阻断 以上的恶性循环，并可使局部的肿瘤细胞数s减少。n 前BPS已经广泛地应用于多发性背髓痫及其它各种转移 性骨肿檷的治疗中¹

1.  预防新发转移灶和控制已冇的转移灶临床观 察证明，在多发性骨髄塯和转移性骨肿瘤病人中长期使 用BPs，可以减少骨偫新转移灶的出现、阻止已有病灶发 展、降低病理骨折和脊髄压迫的发生率、滅轻高钙血症和 钟骼疼痛，同时，还可使须放射治疗和手术治疗的病人数 聚减少，提高病人的生存质S,延长生存时间。而在尚无 骨转移灶的乳腺癌、肺癌及前列腺癌病人中，长期应用 BPs后会使骨转移灶的发生率明显降低^;M1。

2.  降低卨钙血症讶转移瘤发生后可导致病人出 现高钙血症，例如，有骨转移的乳腺癌病人中，约20%的 合并有高钙血症。应用BP_S可以有效地降低病人的血 钙,一般静脉用药2〜3天后血钙开始下降，3〜5天时病 人血钙恢复正常，约一周后作用效果达到最大。但〜些 病人的萵钙血症不只是由骨破坏吸收引起的，肾小管的 重吸收增加、成#活动减少等也可引起高钙血症，这样的 病人单纯应用BPs的效果就不会很显著。少数病人应用 BPs后会出现低钙血症并进而引起症状，这应引起注

3.  抗肿瘤效能人们一般认为BP.s没有宵接的抗 肿瘤作用，但最近，这方曲有一些新的发现。体外实验中 BPs可以抑制肿楠细胞对骨衣面的粘附和在骨表面的播 散、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制其增生，也有动物实验和临 床观察发现，使用BRs后病灶局部的肿瘤细胞数撤减少。 当然，BPs的这些抗肿瘤效能与其抑制饵吸收后况部各 种生长因子的减少，使局部环境不利于肿痛细胞生长也 有密切的关系。已经有人将抗肿瘤药（如甲氨蝶磷 >、放 射性核素等与BPs偶合在一起应用于骨肿楠病人，使这 桦抗肿瘤成分聚集于病灶部位而增强其抗肿瘤效能

4.  用药方案在这方面一般更倾向于使用活性较 强的笫三代含敦的BPs。治疗目的不同，给药的途径和 持续时间也不一样。治疗高钙血症时要短期静脉用药， 当血钙降低到一个平台期就停药。如果到平台期时血钙 的浓度仍高，这时可加大剂录，或者改用活性M强的 BPs。停药后要监涮血钙浓度，一般停药后几天到一个 月，病人的血钙会再次升商，当达到异常浓度（一般是比 正常值高25%)时，宜再次用药。也有的按一定的周期 重M给药，或静脉用药到平台期后换成口服长期给药的， 以避免高钙血症复发。而目的是预防和控制#肿瘤病 灶、降低其骨骼并发症的治疗，应K期给药，一般是口服， 或者间歇性静脉用药〇

1.  克膦对高钙血症病人，常每日静滴300mg,连 续约5天。因为治疗效果似乎与用药总M有关，所以也 有一次性静滴900〜1500mg的（稀释成500ml的溶液静 淌）。停药后1〜4网，血钙可能再次升高，可再次#滴给 药。也有每曰口服克膦1600mg,长期坚持，可避免高钙 血症复发、减少新的转移灶出现、防止已有的病灶继续发展、减少病理性钟折的发生¹³²³。

2.  帕膦同祥因为意识到决定高钙血症治疗效果 的是用药的总所以B前…般采用单次静脉给药的方 法。一次用药坻根据血钙水平决定，血钙在12mg/100ml 时，静滴 15 —30mg; 12〜14mg/100ml 时，静滴 30〜60mg; 14〜16mg/l00m丨时，静滴 60 〜90mg;丨6mg/l00ml 以上 时，静滴90mg。药物-般稀释为250m丨的溶液，60mg左 右的帕膦狰滴时间不少于1小时，史大剂虽的药物静滴 时间应须2小时。对多发性骨髄瘤病人，主张将药物稀 释成500ml的溶液，4小时滴完。这样用药后，90%以上 病人的血钙会降为正常。一段时间后血钙如果再次升 高，可甫复用药。另外，也有人就帕膦的长期应用问题进 行了尝试，如帕膦90mg狰滴，每月一次，长期坚持，可以 滅轻骨骼疼痛、减少新发转移灶和病理性骨折等骨骼并 发症，提高病人的生存质^^f28331。

3.  伊膦伊膦的效能高，用药剂里小。单次静滴 i.lm_gN,49%的高钙血症病人的血钙恢g正常；2mg 时，54%的病人的血钙恢复正常；4mg时，76%的病人的 血钙恢复正常;6mg时，78%的病人的血钙恢复正常。厂 家的達议足病人的血钙不离于12m_R/l00m丨时静滴2mg， 而当血钙高于12mg/100m丨时静滴4mg。药物一般是稀 释成500ml的溶液,2小时滴完^[〜。

尽管很多的研究都证实了 BPs的抗骨溶解效果，目 前其也广泛地用于预防和治疗肿瘤引起的骨疾病，但要 想弄淸楚具体某个病人用哪种BPs好、其合适的剂馕和 用药时间等是比较困难的。这是因为第一，引起#骼病 变的肿瘤各种各样，牛物学特性和行为彼此有别；第二， 治疗的H的各有不同，有的是为降低高钙血炷，有的是为 喊轻疼痛，有的是预防新的病灶出现；笫三，到H前为止 的临床观察大都样本撤小，设计不太合理，难以得出可靠 的结论。好在一系列的大样本M、设计合理的临床试验 正在进行中，不久的将来，在这一领域的医生们会有疋 多、更好的选择。

(三）BP_S在其他骨病中的应用（the use of bisphosphonates in other bone diseases)

hget病是最早使用BPs并取得成功的骨病，现在， 除r#庾疏松、骨肿瘤的治疗过程中BPs的使用很频繁 外，其他也有一些骨病在尝试使用BPs。

1 .Paget病该病在欧洲发病率高，而在中国及其它 亚洲国家很少见，故不作更多介绍。其治疗己离不开 BPs，目前采用的治疗方案有：阿膦40mg 口服，每日一 次，坚持6个月；克膦1600mgn服，每次，坚持6个 月；帕膦30mg挣滴，每H —次，连续3次，或90mg静滴 —次，效果不佳时6个月后重复一次。利膦30mg 口服， 每H—次，坚持2个月，必要时可用至4个月；依膦 200mg 口服，每日两次，坚持6个月，因这样的剂童效果 一般，而加大剂珙时乂会影响骨的正常矿化，所以依膦已 经很少II】来治疗Paget病。

2•异位钙化（骨化）异位钙化（#化）的原因尚不 淸楚，一般局限性的异位钙化常与创伤有关，而广泛性的

异位钙化足由晌人体内#形成蛋fMUiMP)先天性增多引 起。药物治疗常用阿司匹林、消炎痛等非沿体类抗炎药， 因依膦有抑制骨矿化的作用，所以有人尝试用它来治疗 该病，但到目前为止的结果尚不能今人满怠。

5.  其他骨病如骨纤维异常增殖症、成骨不全、原 发性商草酸盐血症、高雪病（Gauchcr’s disease)、骨性关节 炎及骨血宵瘤等都使用过BPs,初步的结果令人满意^[11。

(四）BPs 的副作用（the adverse events of bisphosphonates)

4.  总的剐作用大剂设快速静脉输人1犯3时，有可 能会导致肾衰。原因可能是过浓的BPs在血宵内形成固 体结晶，堵寒贤脏的毛细血饩。当然这种情况只是发生 在从前，后来采用足M的液体稀释并缓慢挣滴后就再也 没有发生了。一般用250〜500m丨的溶液稀释，静滴的时 间在2小时以上，剂坩越大，稀释液应越多，静滴时间越 长。活性大的BPs用锛小.稀释液和静滴时间均可减少， 有的甚至可以静注。如使用3mg的识膦时，就可以用儿 ml的液体稀释后静注。注意，稀释液中不能含有二价阳 离子（如林格氏液K闪BPs遇二价阳离子后会形成不溶 性固体物质^135]。

大块舴滴BPs后.可能会出现低钙血症，一般不会引 起临床症状，但当和氨基糖苷类抗生素合用时，常会4丨起 较严t的低钙血症。可能与后者损害了肾脏，使其失去对 血钙的代偿调节功能有关，因此，这两者不能同时使用。

口服BPs可能会引起上消化道的反应，常见的有消 化不良、恶心、呕吐、腹痛及腹泻，少数还有食讶粘膜损 客。这可能与BPs(特别是含氮的BPs)抑制细胞内甲羟 戊酸代谢，进而影响角化上皮细胞生长务关，也冇人认为 这与BPs的化学刺激性有关^[wl。

5.  各BPs的副作用

[16]    阿膦大规模的临床试验发现，每日口服5ni_K、 1 Omg、甚至20mg阿膦的耐受性和口服安慰剂的相同。 目前阿膦在78个国家被批准上市，有约3百万病人使用 它，从临床应用的悄况来看，其安全性与临床试验中的结 论相符。但临床应用中偶尔会遇到服用阿膦后出现肖肠 道反应的情况，厂家的市场调杏也发现有0.1 %的病人 在每U服用10mg的阿膦后会出现食道功能障碍、食道 炎、食道糜烂和食道溃疡等严里的食道并发症。进一步 的分析发现，这些病人中的大部分是没有按照说明书的 要求服药，如应层起空腹服用，用-•杯凉d开水送服，服 药后半小时内不要躺下等。后来厂家加强了这方面的宣 传工作，同时强调已有食道疾病的患#不宜应用该药，一 旦出现食道症状应疔药，现在严敢的食道并发症就很少 见了州。

最近有文献报道了几例服用阿鱗后出现眼球巩膜 炎、葡萄膜炎的病例，经停药和抗炎处理后这些病例很快 康复。服用帕膦和利膦的病人中也夯这样的情况报道。

[17]    克膦 口服克膦的病人偶尔会出现腹泻，还有 —例对阿司匹林过敏的病人在服用克膦后出现支气管痉 孪性哮喘；柠有皮肤过敏的个案报告，但在临床试验中未被证实，也未发现艽有类似依膦抑制正常#矿化的作用。

在早期对该药进行临床评价过程中，冇些参人试验 的Paget病人出现了急性白血病。后来，专家们对有关 的数据进行了仔细的分析并进一步随访了这些病例，发 现其他一些W索更冇可能是临床试验中出现白血病病例 的职闪。此后近20年的应用经验也箪本上排除了克膦 及其他BPs与白血病之间的关系~。

[18]    依膦依膦已使用了二十多年，临床经验证明 该药存很好的耐受性。最常见的并发症也是胃肠进反 应，一般剂M大的时候才有，而fl反应不重，大部分情况 下这些症状可以内动消失，或者通过减少剂虽而减轻。 另外，有少数Paget病人在使用依膦后会出现一过件骨 痛，也无须特殊处理。

使用依膦M重要的并发症是剂撥过大时对正常骨矿 化过程的抑制.长期使用会导致骨软化症。但在有些 Paget病人身上，每口 400mg的剂圾也可以出现#矿化受 抑的现象。因此.长期大剂M使用依膦的病人反而易于 出现病理性骨折^~。长期的临床实践和部分的病例活 检证明，niTl!采用的周期性用药方案（200mg,每日两次， 服药两周后停药11- 12周）不会出现有临床意义的骨矿 化受抑现象。在儿童中长期使用每日20mg/公斤体重的 依膦时可能会出现肢体近端肌力减退，使病儿的步态类 似于佝偻病患儿的。

依膦还可使病人的血磷明显升高，这与该药使病人 的肾小管对磷的重吸收增加有关以前认为这是依膦特 有的，后来发现其他nPs也偶尔会引起这一现象，但这样 的血鳞升卨不会引起临床症状。静脉注射依瞵可引起病 人对金属味觉的一过性丧失或改变，按照厂家的说明书 上介绍，这一情况的发生率约为5%,佴冇些研究的结果 却发现其发生率要高一些。也有一例对阿司匹林过敏的 病人使用依膦后出现气管痉挛的报告^¹。

[19]    帕膦在静脉使用帕膦的病人中，约10%的病 人会出现一过性发热，体温一般升卨1 -2度；约三分之 一病人伴有轻度的感旨样症状。化验检査会发现这些病 人的外周血白细胞降低、血清的C-反应蛋由增高、锌的 水平降低。这一反应的机制尚不明了，佴似乎是巨嗜细 胞被激活后释放出丨L-6和TNF- a而引起的急性反应 (病人血浆中的丨L-6和TNF-_a也确实升高）。其他含 氮的BPs也可能出现这种情况，但依膦、克膦和替膦等活 性较低的非含氣BPs却不会引起这一反应。这一发热反 应除7■可引起病人在用药的前几天轻微不适感外，无其 它临床怠义。偶尔也有病人在使用帕膦后出现骨痛的， —般在用药后24-48小时最宽，即使继续用药，3天后 骨痛也会消失。骨痛的出现常与使用剂里有关，而且常 只出现一次，停药一段时间后再用也不会再发生f。

当静滴帕膦时，偶尔可在用药部位形成血栓性静脉 炎，如出现这种情况，可改变注射部位，或者采用中心静 脉背给药。除此以外，病人对帕瞬的静脉应用有很好 的耐受性。近来有一观察发现，静滴给药的剂馕等于或 大于30mg每周一次，连续使用6周后，部分病会发牛骨的正常矿化受阻的现象；而每次静脉给药45mg，每3月 一次，连续用药〖年的病人显示出伢化边界超出iE常。 以上这些改变在停药后会自动消失。

毎曰口服帕膦的剂M超过300mg时，可出现恶心、 呕吐、抜痛及腹泻等胃肠道反应，也有少数并发食道炎的 病例报告。以上并发症的发生悄况各家报道不一，与服 药时是否注意遵守几项要求有关.如不要睡前服药、卧床 的病人不要服用该药、要用足设的水（约150m丨）送服。 因为注意了以上几点，并采用肠溶性小丸的制剂，所以现 在帕膦引起的胃肠道反应明显减少。目前的口版剂疳是 300mg每H 般情况下最好不要超过该剂。

6.  利膦和替膦已有的临床试验证明，利膦和替 瞵都有很好的耐受性。像其他的一些高效BPs—样，利 膦偶有引起眼球巩膜炎的情况。替膦的并发症也很少， 但有一个过敏性皮炎的病例报告，病人表现为广泛的皮 缺疱疹，活检表现为上皮层的坏死，病人最后被诊断为天 疱疮，经过全身的肾上腺皮质激素治疗而康友。也有其 它BPs引起坏死性皮炎的悄况报道^IM]。

(五）BPs 的禁忌症（the contraindications of bisphosphonates)

BPs没有绝对的禁忌症，到0前为止，只有很少的几 种情况应该憤用或不用。因为有BPs静脉应用引起肾袞 的报进，所以人们一芭拘心其在肾衰病人中的应用。血 液中的BPs主要是被骨骼吸收而淸除的.所以从理论上 来说轻到中度的行衰病人是可以使用的。但由于贤衰病 人使用BPs后的血药浓度较高，应该适当减M。如果使 用克膦，有人推荐这样决定用疳：当病人的肌酐淸除率为 50〜80ml/分时，用该为正常里的75〜100% ;肌酐淸除率 为12 — 50ml/分时，用里为正常的50〜75%;肌酐淸除率 低于12m丨/分时，用虽为正常的50%^:371。对于其他的 BPs尚没有明确数据.但也应该根据病人讨袞的程度调 整用如静脉用药，则应缓慢静滴。对于阿膦，厂家建 议在肌酐淸除率低于35ml/分时不要使用。在肿瘤病人 中不提倡减M，因为每3个月才用药一次，不会对病人的 肾脏造成什么影响_a

另外一个问®是BPs能否用在骨折愈合或骨内置物 (如人丁髋关节假体）固定的过程中。到目前为止的数据 显示，在骨折病人和实验狗身上使用阿膦、试验鼠身上使 用克膦和帕膦、试验狗身上使用伊膦，均尤明M阻止骨折 愈合的现象。实际上，这时除了#痂改建为正常骨的时 间要廷迟一些外，骨折处的骨痂反而增厚、含钙M和机械 强度增加。相反，应用BPs能够防止骨折内固定钢板下 骨的丢失，能够阻止人工关节假体周围骨的溶解。丙常 规使用剂堡的BP.s不会抑制#的正常矿化，所以，这种情 况不是禁忌症。而大剂燉依膦因可能抑制骨的正常矿 化，所以应当避免使用正在接受化疗的肿瘤病人中能否使用BPs也是个问 砝，到目前为止，没有证据证明这种悄况下是使用BPs的 禁忌症。U服BPs时可引起胃肠道方面的副作用，有上 消化道疾病如消化道溃疡、食道炎和食道弛缓症(esophagea丨dysmotility)等情况的病人使用BPs时要小 心，尤其是使用含氮的高活性BPs,最好不用。BPs可以 通过胎盘，且也能分泌人乳汁中，可能影响胎儿和幼儿的 骨骼发育.所以.孕妇和哺乳期的女性不宜使用BPs。 BPs与其他药物间的相互作用方面的研究较少，但一般 達议不要与氨基糖苷抗生素合用，以防止出现低钙血症； 也无不同的BPs同时使用的相关报道，因此一次只宜使 用一种BP。成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
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