成都华西华科研究所分析双膦醆盐类在骨质疏松症病人中使用与QCT骨密度软件体模检测

双鱗酸盆类的临床应用（The clinical use of bisphosphonates)

(一）双膦醆盐类在骨质疏松症病人中的使用

双膦酸盐类（bisphosphonates BPs )可以抑制骨吸收， 降低过快的骨转换，延长丹单位的寿命和矿化时间，阻止 骨丢失。大童的动物实验和临床观察已经证实其对背质 疏松症的预防作用，有些动物实验和临床观察还发现 BPs可以使实验动物和病人的骨密度增加，预示其对骨 质疏松症还有治疗作用。

1.  依替膦酸盐（依膦.etidronate)这是MP开发出

来用于治疗骨病的一个BPs药物，也足最早用于治疗骨 质疏松症的BPs。但后来的观察发现，依膦的抗骨吸收 活性较低，而加大剂最时它又会抑制骨的矿化，长期大剂 攢使用虽然可以阻lh骨吸收丢失，m骨的脆件也同时增 加r,反而史易发生骨折。后来经过多年的探索，发现周 期性给药可以避免其抑制#矿化的副作用。目前依膦仍 然应用于治疗骨质疏松症（原发性或肾上腺皮质激素引 起的继发性骨质疏松症），一般是200mg 口服，每日2次， 连续2周，然后服用丨1周的钙制剂（每R 500mg)和/或维 生素D,这箅一个治疗周期，重复以上治疗周期2年以 上。有很多作者报道采用这一周期性给药的方法治疗数 年后，患者的介柱和髋部的骨密度都有增加，而采用安慰 剂治疗的对照组骨密度降低。

2.  阿仑膦酸盐（阿膦.alendronate)这是目前为止 研究最多、使用最广泛的一个BP药物。两个临床研究为 阿膦的临床应用奠定了基础。研究分别设了每日口服 5mg、10mg、20mg、40mg及安慰剂组，用药2年后发现，服 用阿膦的各组病人的脊柱和髋部骨密度均增加，而对照 组病人的骨密度降低或无明显变化。组间比较发现 l〇mg组的骨密度要高于绀的，而且不低于20mg和 40mg组的，因此发现阿膦的最佳用药剂墩为每日口服 10mg¹²¹¹。另一有994名绝经后骨质疏松症患者参加的 研究发现，每日口服阿膦l〇mg,用药3年后检测发现，治 疗组病人各部位的骨密度明显增加，分别是脊柱增加8. 8%、股骨颈5.9%、股骨转子间区7. 8%,而服用安慰剂 的对照组病人的骨密度在3年后T均丢失了 1%。有一 部分病人已经观察了 7年，发现她们的骨密度还在持续 增加^|22]。另有一些作者也报道了类似的结果。而日本 学者报告在n本的绝经后#质疏松症病人中，阿膦的最 佳剂M是每H 口服5mg。最近，H外有些研究者试用 70mg 口服，每周一次，或35mg 口服，每周两次，发现效果 同10m_R U1服，每天一次，而且这样的方案因比较方便令 病人更易接受。应用阿膦治疗后，随着病人骨密度的增 加，椎体及髋部骨折的发生率也显著降低，同安慰剂对照 组相比，治疗组骨折的发生率一舣降低约50%左右^[231。

3.  其他的BPs克洛膦酸盐（克膦，氣妞膦酸盐， clodronate)、替备鱗酸盐（替膦，tiludronate)、帕米膦酸盐 (帕鱗，pamidronate)、伊班鱗酸盐（伊膦，ibandronate )、利 塞膦酸盐（利膦，rjsedronate)和唑来膦酸盐（唑膦， zdedronate)等都已试用于治疗和预防骨质疏松症，并且 都被证明有良好的效果。克膦的用法是400mg 口服，每 曰一次，服药一个月后停服2个月，然后再重复这一周 期。有观察发现这样用药〜年后，病人的#密度明显增 加，而且停药4〜6年后病人的骨密度还在增加¹~。帕 膦的给药可采用150mg n服，每H—次；或30mg静滴， 每3个月一次。后一种给药方法对有些病人有吸引力， 不必每日吃药。还有报道使用30mg或者60mg的帕膦 静滴，每3个月一次.可以病效地预防器官移梢术后因使 用免疫抑制剂而引起的骨丢失^t251。伊膦的使用方法和 帕膦相似，可每日口眼0.5〜5.0mg,也耐每三个月静注0.25~2.0mg—次^[26\利膦是一种新开发出来的BPs, 抗骨吸收活性强，一般每日口服5mg，服药的注意亊项同 阿膦。两个多中心、大样本M的临床观察发现，采用以上 剂馕的利膦治疗3年后，与安慰剂组相比，治疗组病人介 柱的骨密度平均要高4.3%和5.8%、股枵转子间K的# 密度高4.0%和6.4%、股骨颈的骨密度要高2. 8%和 3.1 %。同时，治疗组病人中发生椎体骨折的危险件降低 了 49%,其他部位骨折的危险性降低了 33%^:27}。这一 结论也得到其他临床观察的证实。唑膦是H前为止发现 的活性最强的BPs,已有临床观察发现，舴脉应用0.4mg 的唑膦后出现非常明显的抗#吸收效果，但目前的临床 研究主要是用于治疗Paget病和骨肿瘤^[28]。

4.  BPs在其他骨质疏松症中的应用除了用于绝经 后骨质疏松症的防治外，BPs还用于其他类翌的骨质疏 松症患者。老年性骨质疏松症患者的骨转换也明显加 快，使用BPs可以降低其骨转换。有报道显示，给70岁 以上的老人每R 口服5mg阿膦，可以使其骨密度增加。 因各种原因而使用肾上腺皮质激索、免疫抑制剂或行抗 雌瀲索治疗的病人骨丢失明显加快，极易并发骨质疏松 (继发性骨质疏松），使用BPs可以阻止这一骨丢失。如 近期报告的一组共34例肝、心移植的病人，术后静滴帕 膦30mg，每3个月一次，平均用药两年半，同不用BPs的 病人比较，该组病人的骨丢失和骨折发生率均明显减少。 应用克膦和帕膦还可以阻止瘫痪引起的废用性骨质疏松 的发生^[~。

男性#质疏松中的应用近些年，男性骨 质疏松症引起了大家的t视。其实男性背质疏松症也很 常见，其引起转子间骨折和股骨颈骨折并不少见。在这 类骨质疏松症患者中采用阿膦治疗同样有效。-•组有 241名男性骨®疏松症患者参加的临床观察发现.阿膦 10mg 口服，每0_次，2年后病人脊柱和髋部的骨密度 均有明的增加，身商丢失明显减少，脊柱和典他部位的 骨折也有下降的趋势。另外一组的临床观察则显示使用 该方案治疗12个月后，病人脊柱和股骨颈的骨密度分别 增加了 7.7% 和 3.2%¹²²】。

1.  BPs对骨转换的作用前面已经说过，BPs对対•转 换有明显的抑制作用，从而使骨吸收和骨形成均降低。 但其对骨形成的影响要晚2〜4周，而且影响要小。骨代 谢的生化指标可以反映这一情况，骨的形态学也有相应 的改变。其中反映骨吸收的I墦胶元绞链末端肽（the collagen type I cross ^- linked telopeptides〉是 M 敏感的指 标,bps的有效治疗可以使其降低8〇%左右，而a在治疗 早期（1〜6个月内）该未端肽的F降程度可以很好地预 测治疗的冇效性。反映骨形成的碱性磷酸酶和骨钙索等 出现变化要晚。骨组织形态学观察发现BPs可以使骨的 東建单位减少，而且每一个重建单位中的吸收凹陷变浅， 新生骨馕却并不减少，这样就可以减少骨丢失。骨转换 的降低、骨里建和矿化时间的延长，还会使骨密度有所增 加。BPs治疗约2个月后，其作用效果达到一个平台期， 持续的用药并不能使骨转换继续降低，而停止用药一段时间（一般是32个月左右）后，骨转换则会慢慢恢复 到用药前的水平，而饵密度也于停药1〜2年后显现下 降。所以一般建议BPs要长期使用，最好2年以上，使用 时间越长，对骨骼的保护效采就越好^U(K22、

2.  BPs对骨质疏松性骨折的影响BPs有阻止骨丢 失、维持甚至增加骨密度的作用，但人们最关心的是其能 否降低骨质疏松性骨折的发生宇，因为防止骨折是人们 治疗骨质疏松症的主要目的。在儿十年的临床工作中人 们除了观察治疗后病人的骨代谢生化指标和骨密度外， 远期临床观察还把骨折的发生率放在了重要的位®。长 期、大里的临床观察证实在使用BPs(尤其姑阿膦和利 膦>2年以上的患者中，骨质疏松性骨折的发生率显著降 低。同对照组相比，一般脊柱骨折的危险性降低45%〜 50%,髋和腕部骨折的危险性降低约35%〜45%。通过 对比分析发现，应用BPs后，骨密度的增加和骨折危险性 的降低之间虽然有很好的相关性，但其降低骨质疏松性 骨折的效果至少是其增加骨密度效果的两倍^[2022'²⁷¹。

3.  BPs与其它抗骨吸收药和促骨形成药合用有人 已经在这方面进行了有益的尝试，初步的结果M示依瞵、 阿膦或利膦与雌激索或雌激索受体激动剂（如raloxifene) 同时应用后，两者的效果相互*加。同时使用阿膦和促 骨形成药物（如甲状旁腺激素、胰岛素样生长因子-1 等）后，前者并不会使后者的作用标志物减少，提示这两 者合用后的效果也可以叠加。这对今后制定骨质疏松症 治疗方案是个有益的提示¹²²¹。成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
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