成都华西华科研究所分析骨质疏松双膦酸盐类药物动力学与QCT骨密度软件体模检测

双膦酸盐类的药物动力学 (Pharmacokinitics of bisphosphonates)

双鱗酸盐类（Bisphosphonates, BPs)的药物动力学研 究资料较少，而且主要来自依转膦酸盐、克洛膦酸盐、帕 米膦酸盐、阿仑膦酸盐等的研究。

BPs的吸收口服BPs足在肖肠道吸收。据对雏鸡 (chick)的研究，依替膦酸盐和克洛膦酸盐是在小肠的回 肠段吸收。BPs在肖也可能吸收，但确切的吸收部位，至 今尚无定论。

BPs的吸收方式，可以通过细胞旁路（paracellular path way)吸收也可经被动扩散（passive difusion )吸收，伹 经细胞旁路可能是BPs主要吸收方式。

口服BPs的吸收宇•无论在动物或在人体都非常低。 不同的双鱗酸盐（bisphosphonate Rp)、不同的试验对象和 情况，以及不同的计算方式，测得的吸收率有所不同，但 吸收率一般在1%〜10%之间。依替膦酸盐对骨质疏松 病人测得的吸收率达10.0%,帕米膦酸盐口服吸收率在 大鼠及狗甚至低达0.2% —丨％。

BPs n服吸收率低可能与其低亲脂性（low lipophilicity)和 jflj 负电荷（high negative charge)有关。亲 脂性低防码其经细胞的转输（transcellular transport)，负电 荷高又防碎其经细胞旁的转输（paracellular transport)。

BPs 口服吸收率与应用的剂擞有关，如依替膦酸盐、 克洛膦酸盐应用剂童较大，其吸收率就高，新开发的BPs

由于药效离，使用剂簠小，其吸收宰就低。

bps n服吸收率也与年龄、种族、种内个体间差异有 关，年幼的比年氏的吸收枣高。

BP_sn服吸收率还与是否和其他食物丨si时播取有 关。如果与其他食物、饮料等同时服或进食食物、饮料等 前后不久服都将进一步降低吸收韦，甚至完全不吸收，这 可能是BPs与Ca²'Fe^2f、Mg²•等离子或其他物质结合 成不能吸收的物质所致，因此BPs必须在空腹时服用，服 药后不能立即进食。但在用利塞膦酸盐30mg—次口 服，观察食物对生物利用率（bioavailability)的影响发 现^[17],进食虽然影响吸收率，但对吸收程度（extern of absorption)没有大的影响。

双勝酸盐类在体内的分布（Distribution of bisphosphonates in body)

BPs进人血循环后一部分与蛋白如白蛋白结合，或 与耗结合形成较小的含#!聚合物（calcium - containing aggregates)，另一部分呈超滤性（ultrafi丨terablc)状态。这 种超滤性部分所占比例，在人和动物及不同的动物之间 不同，在大鼠所占比例低，大的动物和人所占比例就卨， 一般在白分之儿和三分之二之间。

BPs在血循环中的半衰期很短，在小鼠（mouse)是以 分钟计算，在人体稍长，如克洛膦酸盐在20分钟至2小 时，帕米膦酸盐约2.5小时，一般血浆半袞期是1小时。 因此，BPs从血中淸除是快的。

进人血中的BPs—部分被骨骼摄取，其余部分以原 形经肾脏随尿排泄。骨骼摄取的多少，因动物的种类、性 别、年龄、药物种类和剂M不同而不同。人体骨骼对克 洛膦酸盐的摄取在20%至50%之间，对依替膦酸盐的摄 取约50% ,对阿仑膦酸盐及柏米膦酸盐的摄取还要高一 些。骨对BPs的摄取最高可达80%,总之，BPs的入骨率 与钙和磷酸盐相似。

BPs进人骨骼迅速沉积于钟吸收和骨形成部位。用 治疗剂量的阿仑膦酸盐时，主要落积于破骨细胞下面，用 同样剂最的依替膦酸盐时也出现同样情况，但范围较小， 侣用治疗剂《的依锊膦酸盐时，则同样出现在破骨细胞 及成骨细胞所在区，这表明，若给予小剂MAPs主要沉 积在骨吸收部位。

BPs经胃肠道吸收后除沉积于#骼外，一般不沉积 于其他器官，但肖肠外给药，特别是用屋大时，则可沉积 于骨外的其他组织。

如给小鼠和大鼠用^[Mc^]标记的帕米膦酸盐一次肠外 剂最后24小时，发现除骨外，在肝、脾、气管软背均有放 射性标记出现，而且用M越大，沉积越多。BPs在骨外的 沉积可能是BP与金属离子如Ca²'Fe²⁴等结合成复合 物所致，这些复合物黹经网状内皮系统 (reticuloendothelial system)的巨魄细胞吞樓而淸除。

BPs进人骨骷，一部分结合在破#细胞尚未到达的 骨吸收面骨衣而后被破骨细胞摄取，一部分结合在骨吸 收后的和正进行背形成的骨面后被坤入新形成的背内。 埋入骨内的BPs是没有活性的，须经下一次骨重建（bone

remodeling)时释放出来，发挥作用后而被清除。BPs在骨 内存留时间的长短，即在骨内半袞期的长短与骨转换率 (rate of bone turnover)有关，背转换率高，半衰期就短，骨 转换率低，半衰期就长。骨转换率的快慢与骨的种类冇 关，皮质骨骨转换率低于小梁骨，BPs在皮质骨的半衰期 躭长于小梁骨，有BPs沉积的骨骨转换率也将减慢，影响 骨转换率高、低还有很多其他因索。

各种BPs在骨内的半衰期在小鼠和大鼠约为3个月 至1年以上，克洛膦酸盐比依替膦酸盐和帕米膦酸盐从 骨内的消除要快一些。

BPs在人体内的存留比较长，一些IiPs如阿仑膦酸 盐在骨内存留超过10年，也有可能一部分BP在体内存 留一生，躭象四环索、重金属和氟一样。

使用有效剂M的BP就能在短期内达到*大的抑制 骨吸收效力，达到最大效力的时间与BPs的种类和剂ft 有关。达到最大效力后，尽管继续用药，虽然其效力没有 明M变化，但骨骼却毫无止尽地摄取，要达到饱和需要相 当长时期或者几十年。在最大效力达到后的继续用药， 不是为了进一步增大效力而是与效力维持时间的长短有 关，继续用药时间长或剂里大，结合到骨内的BP就多，停 药后效力维持时间就长。

双膜酸盐类的排泄（Excretion of bisphosphonates) BPs 的排泄或清除无论楚人或动物主要是经过肾脏（kidney)。 吸收后未被骨摄取的BP都能迅速以原形从肾脏排泄，而 BPs的肾脏淸除率（renal clearance)是卨的。在人体肾脏 对依袢膦酸盐、克洛膦酸盐和帕米膦酸盐的淸除率分別 达 1.5mi/(kgTnin)、1. lml/(kj?.min)和 69ml/min。

大鼠肾脏对BPs的淸除率比用作测定肾功的菊粉 (inu丨in)的淸除率还商，这提示，肾脏对BPs的淸除可能 是通过主动分泌(active secretion)方式。

在肾衮(renal failure)时，尿排出BPs减少，腹膜透析 (peritoneal dialysis)淸除也差，因此，对肾K病人应用BPs 应小心。

(七）双騰酸盐类的毒理学（Toxicology of bisphosphonates)

双膦酸盐类（Bisphoshcmates BPs)再肠道吸收率很 低，对生物膜穿透性差，穿进细胞有限，从血中消除和从 肾脏淸除都很快，其靶组织是骨与其他组织器官接触甚 少，因此BPs对机体毒性很低，有关BPs毒理学的研究也 很少，而且只对依替膦酸盐、克洛膦酸盐、帕米膦酸盐、阿 仑膦酸盐等几种BPs作过研究。在用依替膦酸盐对动物 的毒性试验发现致崎形（teratogenic)、致突变（mitogenic) 和致癌(Carcinogenic)作用为阴性。

双膜酸盐类对骨胳的毒性（Toxicity of bisphophonates forskdetorOBPs对生长发育期动物骨骼的毐性作用主要表 现为长骨干骺端呈棒状（dub-shaped)畸形，骨质硬化 (ostoopetrosis)。这是由于 BPs 抑制骨塑建（bone modeling) 和骨审:建（bone remode丨ing)中破骨细胞的骨吸收所致。

BPs对生长期儿童骨骼的毐性作用，最近已有报 道^luU。一男性患儿从7岁开始大剂里帕米膦酸盐静脉

注射至10岁半停药，仅9岁后用药总里就达2800mg。 患儿表现长骨塑形缺乏，呈典型的棒状（dub-丨ike),全身 骨密度超过正常，血中出现BB—CK(破#细胞的肌酸激 酶同工酶）、血淸酸性磷酸酶显著升高、原发海绵区 (primary spongiosa )没有消失等典梨骨硬化益 (osteopetrosis) 〇

生长发育期的骨以塑建（bone modeling)为主，骨的 钥建又以形成漂移（formation drifts)为主，吸收漂移 (resorption drifts)为辅。形成漂移与吸收漂移在各自不 同部位分别进行，互不偶联（Coupling)。BPs抑制骨塑建 的吸收深移，结果是形成漂移继续进行，骨骼继续生长， 但力学上不需要的针质不能吸收，髄腔不能扩大，T•骺端 不能塑形，致使长骨呈棒形（club-shaped)啼形，骨密度 增高。由于骨审:建（bone remodeling)的抑制，形成漯移等 形成的力学强度低的骨质不能经骨重逹替换，虽然背密 度增加，骨质硬化，但骨的力学强度降低而易于骨折。

某埤BPs至少依替膦酸盐和帕米膦酸盐可以穿过胎 盘(placema),影响胎儿骨骼发育，导致骨骼畸形。

BPs对成年后动物骨骼#性主要是抑制正常骨的矿 化（mineralization〉，导致骨质软化（osteoma丨acia )以致发生 骨折，这发生在大剂M应用依#膦酸盐、克洛膦酸盐吋。

在大剂最全身应用BPs时，牙釉质（enamal)也能出 现发育件紊乱。

BPs对骨骼以外器官或组织的寿性（Toxicity of bisphosphonates for organs or tissues except skeleton) 〇 BPs 与多辑酸盐（polyphosphate)及碟酸盐（phosphate)—样，大 剂M应用时能使肾脏的细胞首先发生变化，肝、前列腺、 華丸、肺等器官杳时也可能发生改变。

BPs，特別是含氮BPs蚵引起0肠道炎症性改变，在 大剂埴肖肠外给药时也能发生。BPs毒性另一方而是增 加再肠道出血等症状的发生，有时导到停药。

BPs的急性毒性反应是低转血症（hypocalcemia)，这 发生在大剂里快速静脉注射时，其原因主要是BP与钙形 成复合物或聚集物，使血Ca〃迅速降低所致。迅速注射 钙剂就可缓解，因此静脉给药时应注意剂里和速度。BP_S 与钙形成的复合物，其在血中的沉积将影响肾脏功能。 如依替膦酸盐和克洛膦酸盐大里快速静脉注射可以引起 肾衰，而有一些急性毐性反应也可能与肾小管有关。成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
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