暴发性1型糖尿病及诊断处理与糖尿病早期无创检测诊断方法

 暴发性1型糖尿病（FID)是以胰岛p细胞呈超急性、 完全不可逆性破坏,血糖急骤升高，酮症酸中毒（DKA)进 展迅速为特征的新亚型，可缺乏相关自身抗体。2000年由 日本学者1111咕_£^₃等^[|]首次报道，此后中国人也有相继报 道…^4]。FID多集中在东亚人群，约占以DKA起病的 T,DM10% ~20%。由于易合并多脏器功能损害，应引起临 床医师的高度重视。

1流行病学FID的确切患病状况尚不清楚，根据现有资 料，黄种人发病率高于白种人，以日本人的发病率最高，在 中国人、韩国人及菲律宾人中也有报道。因此,FID是否为 亚洲人种所特有尚待进一步研究。日本及韩国等的流行病 学研究发现，在以DKA起病的T,DM患者中，FID分别占 19.4% (43/222)⑴和7_ 1% (7/99)^[6]。国内周智广等对湖 南汉族人群的研究见到，患病率约占T, DM的10 %。妊娠 妇女是本病的高危人群，约占妊娠伴1型糖尿病患者的1/ 5,特别是在妊娠中晚期或分娩后2周内发病。

2发病机制FID的病因和发病机制尚不明确，可能与遗 传、病毒感染和自身免疫等多种因素有关。

2.1遗传因素人类白细胞相关抗原（HLA)基因是经典 1型糖尿病的重要遗传易感基因，有研究发现HLADR- DQ上某些基因型频率增加与FID有一定关联。日本学者 报道HLA DR4 - DQ4基因型频率在FID患者中为41. 8 % ,明显高于经典1型糖尿病患者(22. 8 % )和正常对照人 群（12. 1 % )^[7]。其后有学者发现 DRB1 * 0405 - DQB1 * 0401单体型与FTD有关^w。Shimizu等的研究见到，与妊 娠无关的育龄期FID患者（NPF)相比，妊娠相关的FID患 者（PF)易感的HLA II类分子单体型明显不同，PF组HLA DRB1 *0901 -DQB1 *0303单体型频率明显高于NPF组 (P = 0• 0244)及对照组（/> = 0. 0001)，而 NPF 组的 DRB1 * 0405 -DQB1 *0401单体型频率显著升高。韩国的研究见 到，一对孪生兄弟虽然具有相同的HLA DR - DQ单倍型， 但临床表型却不同，分别为FID和经典1型糖尿病。而我 国研究发现 DQA1 * 0102 - DQB1 * 0601 和 DQA1 * 03 - DQB1 * _1单体型在F1D患者中的频率高于经典1型和 正常人群，提示该单体型可能为其易感单体型^[93。

2.2病毒感染由于大多数患者在起病前2周内有病毒 感染史，提示病毒感染可能与本病有关。来自日本的全国 性调查表明，71. 2%的FID患者病初有流感样症状，部分患 者肠道病毒IgA抗体滴度明显增高。相关的病毒包括柯萨 奇病毒^[1°^]，埃可病毒,轮状病毒和疱疹病毒。新近又有流 感病毒^[11]和腮腺炎病毒^[12]感染后发生FID的报道。Shi-

mada等™发现，腹腔内注射脑心肌炎病毒(EMC)可使实 验小鼠出现类似人类FTO的临床特征。由此提示病毒感染 可能参与FED的发生。但是，病毒感染在其中所扮演的角 色及确切致病机制尚未完全明了,可能通过以下3个途径： ①病毒直接感染P细胞，并在细胞内自我复制导致细胞破 坏；②病毒感染激活固有免疫应答，其中细胞因子可能起 重要作用;③适应性免疫应答被激活，通过T淋巴细胞清 除病毒和受感染P细胞。Tanaka等认为可能是肠病毒感 染P细胞，后者共表达7 -干扰素和炎症因子干扰素7诱 导蛋白-l〇(CXCL10)，CXCL10通过炎症因子受体3(CX- CR3)激活自身免疫T细胞和巨噬细胞，从而p细胞呈超急 性、完全性破坏^[14)。

2.3免疫因素最初Imagawa等报道的11例FID的胰岛 自身抗体均为阴性，胰腺内分泌组织的病理活检亦无T细 胞浸润，故认为FID与自身免疫无关。但随着越来越多的 证据表明自身免疫反应至少参与了部分FID患者的发病。 日本全国多中心的联合调查研究见到138例检测自身抗体 的患者中7例谷氨酸脱羧酶抗体（GAD-Ab)阳性。也有 研究发现此类患者GAD - Ab滴度存在波动现象，部分 患者抗体阴性的原因可能是其损害过程短暂，来不及暴露 胰岛细胞自身抗原刺激抗体产生。国内周智广等研究见到 新诊断FID患者胰岛自身抗体阳性率可达40% ( 8/20 例）^[91。此外，部分患者亦可合并其他自身免疫性疾病。也 有研究显示在FID患者体内存在GAD反应性T细胞，提 示FID患者体内有细胞免疫异常。

3临床特征FID大多成人起病，无性别差异^[16]。与经典 T,DM相比，主要有以下的特点：（1)出现高血糖症状到酮 症酸中毒的时间短，一般小于1周。Sekine等^[|7]报道了 1 例患者发病前1天血糖还在正常范围，次日即出现血糖骤 升和C肽水平骤降。有的甚至可在发病前出现低血糖症 状，可能是因胰岛遭到急剧破坏，使已合成的胰岛素迅速释 放人血。由于起病急骤，故患者的HbA_lC接近正常或仅有 轻度升高。（2)代谢紊乱重,90 %以上的FID患者以DKA 起病，约半数起病时有意识障碍。起病时高血糖、DKA和 电解质紊乱比经典T,DM更严重。（3)起病时胰岛功能几 乎完全丧失且不可逆，有学者对7例FID患者进行了随访 研究,未见“蜜月期”出现，提示胰岛细胞已遭受完全和不 可逆性破坏。（4)易可合并肝、肾、心脏、横纹肌、胰腺外分 泌等多脏器功能损害^[18\表现为肝酶、胰酶（胰淀粉酶、脂 肪酶、弹性蛋白酶等）和肌酶等升高,严重时可发生横纹肌 溶解、急性肾功能衰竭甚至心跳骤停。我们曾对1例患者进行了腓肠肌活检，证实有严重的横纹肌溶解^[3]。横纹 肌溶解症指一系列影响横纹肌细胞膜、膜通道及其能量供 应的多种遗传性或获得性疾病导致的横纹肌损伤,细胞膜 的完整性发生改变，使细胞内容物释放人血的临床综合征, 可以导致急性肾功能衰竭，因此及时作出诊断至关重要。 临床上DKA患者可以伴发横纹肌溶解症，但通常为亚临床 型，容易被忽视^[M]。FID更易并发横纹肌溶解症，进而导 致严重并发症如肾功能衰竭的发生。（5)其他特点，约70 %患者发病前有流感样症状和腹部症状。妊娠合并FID比 非妊娠患者的临床症状严重，胎儿预后差。另有报道FED 也可能与药物过敏综合征有关^[21]。

4诊断标准目前，国际上尚无统一的诊断标准，大多采 用2005年日本糖尿病协会的标准^[22]。（1)筛查标准:① 出现糖代谢素乱症状（口干、多尿、多饮、体重下降）1周内 发生DKA;②初诊时血浆葡萄糖水平為16 mmol/ L。（2) 诊断标准:①出现糖代谢素乱症状后迅速(一般1周内）发 生DKA;②初诊时血浆葡萄糖水平身16 mmol/L且 HbA_|C < 8. 5 % ;③尿C肽< 10 jtg/d,或空腹血C肽< 0. 1 nmol/L(0. 3 ng/ml)、胰高糖素兴奋后或进食后C肽 峰值<0. 17nm_〇l/L(0.5_ng/ml)。（3)其他表现,起病前 常有前驱症状如发热、上呼吸道感染或胃肠道症状;胰岛自 身抗体如GAD - Ab等可为阴性;多数患者出现胰酶、转氨 酶升高;本病可发生在妊娠期或分挽后。（4)需要补充说明 以下几个方面:①对于有DKA表现的患者，应常规行FED 筛查，达到筛査标准者则行进一步检査如胰岛自身抗体、 HbA_lC、胰岛功能、肝功能、胰酶及肌酶等。②符合诊断标 准前3条可诊断为FID。如果患者后两点符合但病程超过 1周，也应高度怀疑为FID。③起病前常有如发热等前驱症 状，容易被误诊为急性呼吸道感染或急性胃肠炎，因此，要 提髙对本病的认识。④对于FID的诊断，一些学者也提出 了不同的诊断标准,如日本Tanaka等提出可把发病时的 HbA_lC和血清C肽水平作为简单实用的FID诊断标准，即 HbA'^S. 0% + 空腹血 C 肽:SO. 033 nmol/L 或 OGTT 试 验五点C肽之和矣0.54nmol/L^[23]。但不论何种诊断标 准，诊断要素主要是起病方式及胰岛功能，即急速起病且胰 岛功能几近丧失。（5)血糖化血清白蛋白是反映近2 ~ 3 周内血糖控制的总体水平^t24]的指标，我们既往研究见到,3 例FID患者中2例患者GA水平已有不同程度升高，分别 为²²%、²⁴%(正常参考值为11% ~ 17%)^[a—因而糖 化血清白蛋白在此类病患者的病情评估及临床诊断中的意 义值得进一步研究。

5治疗原则目前尚未见大样本报道。基本原则是按照 DKA治疗,严密监测血糖、酮体、肝、肾功能、胰酶、肌酶、心 电图等。同时还需注意以下几个方面：（1)患者可合并肝、 肾、心脏、横纹肌等多脏器功能损害，应迅速建立静脉通道， 至少两条，一路姨岛素持续静脉滴注,另一路扩容及对症支 持治疗。因患者脱水严重,存在循环障碍，故不推荐使用胰

岛素泵治疗。此外，高钾血症,应随做好急诊透析和心肺复 苏的准备。（2)重视患者可能发生横纹肌溶解症。血肌酸 激酶水平是横纹肌溶解症最特异的指标,Gabow等^[27]建议 血〇0正常峰值5倍（> 1 000U/L)具有诊断价值，因此 在治疗过程中，要注意患者是否有肌肉乏力、肿痛以及茶色 尿^[28]。特别是应将血清肌酸激酶作为FID抢救治疗时的 常规检测项目之一。（3)由于该病可累及胰腺外分泌，因此 绝大部分患者伴有胰酶水平升高，临床上应与糖尿病酮症 酸中毒合并急性胰腺炎相鉴别。如果患者虽有胰酶水平升 高，但无相应的腹部体征,CT和B超等影像学检査缺乏胰 腺水肿、渗出及坏死的征象，且随着酮症酸中毒的纠正，胰 酶在2~3周内能恢复正常，则不考虑合并急性胰腺炎。 (4)妊娠相关的FID患者不但自身危害大，而且死胎率高。 尽早纠正DKA并及时行剖宫术可能是挽救胎儿生命的关 键。（5)FID患者胰岛功能极差,易发生低血糖。因此，长 期的降糖治疗方案一般需要M或超短效胰岛素联合中长效 胰岛素四次皮下注射。部分患者可以使用胰岛素泵治疗^w。

6预后对暴发性1型糖尿病患者的随访观察见到,DKA 纠正后肝酶、族酶和肌酶等能在2 ~3周内恢复正常，但尚 未见到胰岛功能的恢复。与经典1型糖尿病相比,所需的 胰岛素剂量更大，发生低血糖、糖尿病微血管并发症的风险 更髙^[~,可见长期预后较差。

成都华西华科研究所研发生产多种糖尿病及并发症早期无创检测诊断系统

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