成都华西华科研究所分析无创筛查糖尿病方法与糖尿病早期无创检测诊断方法

随着糖尿病患病率的逐渐增高，人们更为关注 如何更便捷准确地筛查、诊断糖尿病，目前临床上最 快捷、简便的方法是测量毛细血管血糖（即指尖血 糖）。参照世界卫生组织（WHO) 1999年糖尿病诊 断标准，2010年版《中国2型糖尿病防治指南》^f2] 以静脉血浆葡萄糖值界定了糖尿病的诊断标准。有 相当一部分糖尿病患者是首先出现餐后血糖升高， 空腹血糖对糖尿病诊断的敏感性只有40%〜 60% ^m。理想的情况是同时检查空腹静脉血浆血 糖及口服葡萄糖耐量试验（OGTT)后2 h静脉血浆 血糖(2 hPG)值。由于卫生经济学的原因，加之方 法繁杂且可重复性欠佳，OGTT在普查及临床上应 用也存在限制。在符合美国国家糖化血红蛋白 (HbAlc)标准化计划（NGSP)关于标准化和可溯源 性的前提下，美国糖尿病协会（ADA)在2010年颁 布的糖尿病诊治指南中将HbAlc為6. 5%作为糖尿 病诊断的主要标准之一^[4]。中华医学会糖尿病学 分会于2010年开始实施“中国HbAlc推广项目”， 但由于目前HbAl c检测在我国开展尚不够普遍、检 测方法的标准化程度不高、室间及室内误差有待缩 小等诸多因素，因此现阶段HbAlc在我国尚不能作 为糖尿病的诊断标准^[31。

鉴于多种原因，使得很多人不愿意进行相应的 检测而延误了糖尿病的诊断。据研究，约半数的患 者在诊断糖尿病时已出现了1项或1项以上的不可 逆并发症。因此人们希望能找到一种稳定、准 确、甚至是无创的可更早筛查糖尿病的方法，以尽早 诊断糖尿病，并能通过干预来阻止糖尿病的进展且 可防止相关微血管和大血管并发症的发生。无创检 测技术要求不损伤皮肤和组织而获得有效的实验室 数据，它可以避免传统检验所需的针刺痛苦,避免血 液传播疾病的可能。其中提取光学信息来测量血糖 水平或糖相关物质水平的方法备受关注。

糖基化是体内普遍存在的一种现象，对蛋白具 有重要的修饰作用，可影响和调节蛋白质功能。糖

基化蛋白的形成依赖于血液葡萄糖的浓度。例如，

经过很短的时间，葡萄糖与血红蛋白结合而其他蛋 白形成Schiff base;再经过一■段时间Schiff base可化 学重组，经过一系列不可逆的过程最终行成 Amadori产物和HbAlc^[7」。除血红蛋白夕卜，其他蛋白 也同样易受非酶糖基化的影响。相对于血红蛋白 120 d的生命周期，结构蛋白的生命周期较长。数 周或数月后，糖基化的较长生命周期的蛋白可形成 共价复合体，也就是通常所说的晚期糖基化终末产 物（AGEs)。从生物化学的角度上讲，AGEs产生的 过程就是在非酶条件下，一些蛋白质、氨基酸、脂类 等大分子与还原糖的醛基经过缩合、重排、氧化修饰 等产生的一组稳定的终末产物。AGEs在组织中存 在可引起与蛋白质相关的正常的结构和功能的改 变^[#。在糖代谢异常疾病早期，生命周期短的糖基 化产物的浓度（如HbAlc)与AGEs随时间在组织中 蓄积的量相关。糖尿病干预和并发症流行病学研究 (EDIC)证实了 1型糖尿病患者的微血管并发症的 进展可通过皮肤的AGEs水平来预测^;1°^:。此外，研 究者还发现皮肤AGEs负荷与HbAlc 7JC平相关^[1°^]， 也就是说从理论上讲，HbAlc与AGE_S似乎可作为 糖尿病微血管并发症发生发展的预测因子。

AGEs具有自发荧光的特性，过去需要钳取活 体组织来定量监测AGEs的水平。随着近年来新型 无创检测AGEs技术的发展，组织中AGEs的负荷量 已经可以通过化学的方法从生物样本或生物体中直 接测定，通过真皮AGEs的分光测定即可定量活体 内的AGEs水平，并且可通过光谱的多元计算得出 糖尿病风险分数。皮肤AGEs的测定不需要空腹且 不增加生物危害，测量的时间约60 _s，具有安全、简 便、数据易得的特点。

AGEs在神经组织中的蓄积在糖尿病神经病变 的发生中起重要作用。某些AGEs的增加由血糖升 高和氧化应激导致，有研究在糖尿病患者的小腿腓 侧的有髓鞘或无髓鞘的隐神经中观察到这种现 象^[11_^|2] , AGEs增加有可能导致糖尿病神经病变的 部分脱髓鞘^[13]，有研究观察到AGEs能够与一氧化

氮相互作用而导致神经坏死^U4]。糖尿病控制与并 发症研究（DCCT)的亚研究结果显示，有临床症状 的神经病变患者中皮肤胶原AGES的水平升高^[15]。 提示在一定程度上AGEs不仅可反映血糖的水平， 甚至可预测某些并发症的发生及严重程度。当然， 这还需要更多基础或临床相关研究数据的积累，才 有可能为临床所应用。

除皮肤自体荧光的检测外，近些年来还有其他 一些无创检测血糖的方法。黄素蛋白自体荧光 (FA)方法，利用眼底照相机，根据像素强度的直方 图分析得出视网膜FA的平均强度和平均曲线宽 度，达到测量视网膜FA的目的。这种FA影像技术 的发展，将早期诊断出无明显临床症状或空腹血糖 未筛查出来的糖尿病患者成为一种可能^[16]。另外 一种研究较多的无创监测血糖的方法是泪液葡萄糖 测量法。20世纪30年代起，人们就开始在动物和 人体模型中尝试测量泪液的葡萄糖水平，以及泪液 葡萄糖与血糖的关系，并且证实了糖尿病患者的泪 液葡萄糖是增高的。Sen和Sari_n^[17]比较了糖尿病 和非糖尿病患者的血糖和泪液葡萄糖水平，发现在 糖尿病患者血糖2倍于非糖尿病患者的同时，泪液 葡萄糖5倍于非糖尿病患者。另有研究认为糖尿病 患者的泪液葡萄糖水平为（0.35 ±0.04) mmol/L， 而非糖尿病患者为（0_16±0_03) 。但 目前由于测定泪液葡萄糖的方法复杂，不同的泪液 收集方法测定的葡萄糖值有差异，需要研究出一种 简便、安全与晶状体接触的仪器和方法收集泪液并 加以测定。其他无创血糖检测的方法还有:利用光 波技术的无创血糖仪，可发射红外或近红外光至患 者前臂皮肤上，通过红外吸收光谱来确定组织液中 葡萄糖的浓度；电化学的方法也被用于无创血糖检 测中，有研究者设计类似腕表的装置，通过弱电流或 汗液感受组织液中葡萄糖水平。

本刊本期发表的朱灵等^[19]在中国人群中进行 的皮肤荧光检测用于糖尿病筛查的实验结果。研究 发现在筛选糖尿病患者方面皮肤荧光法优于空腹血 糖法。研究结论与国外部分类似研究的结论一致， 作者认为这种方法有助于提高早期糖尿病诊断的依 从性和敏感性。虽然这种方法无创、能快速得到结 果，但还需要大样本中国人群的数据。我国地域辽 阔，医疗发展不均衡，该方法需要特殊的设备，这也 可能让人对其能否广泛应用提出质疑。但科学鼓励 创新并鼓励迎接挑战，在此抛砖引玉,希望我国的科 研工作者和临床医生能够一道在无创检测血糖和糖

尿病早期无创筛查方面做出进一步的贡献。

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