成都华西华科研究所分析无创性多向联合指标检测对糖尿病肾病早期诊断应用价值与糖尿病早期无创检测诊断方法

糖尿病致背损害是多因素的.糖尿病肾病山N1?-期缺

乏任何明显的临床症状旦出现临床蛋白尿，就很难逆 转.一般IS a唧进人临床肾功能不全阶段„所以肾m害的 早期识别的重要价值在于为早期干预提供有利时机-目前 广泛认可的早斯DN的临床诊断标准是持续性傲量白蛋白 尿 <2u /jg/miiK尿白蛋白排泄率 iUAERj<20lj (ig/min. 或30〜3〔_0 mg/£4 h),为找到更佳的方法提高早期DN识 别率.我们试囝通过多尙联合指标检測的方法进行研究，将 目前研究的罕期诊断和预测指插分述如下₌

1微量白蛋白尿(I丨MA]b)

微量白蛋白尿的产生是由于肾小球基底膜上负电荷发 生改变.加之#小球、毛细血管内已经存在的髙滤过状态促 使有高度选择性的小分子蛋白尿滤过，是目前优选的早 期诊断指标=如果6个月内连续尿液检査有2次UAEI?在 30〜300 mg/24h之间，并排除其他可能引起UAER增加 的原因.如酮症酸中毒，泌尿系统感染、运动、原发性高血 压，心力衰竭等，即可诊断早期DN,但是UAER的增加并 非DN特异■故对病程<6 _a的铕尿病病人需除外其他肾病 可能，DN的微量白蛋白尿期尚存在可逆性，在此阶段如能 干预治疗，去除不利因素，则肾病变有可能逆转和恢蔓.故 近年大量研究集中在该期及该期以昉的检出和确定„近20 a大量的临床研究^x已证实UAER增加与HbA、、血糖，血 压，蛋白摄人高度相关.并与心血管病死亡率，增生性《网 膜病变发生均相关■■在DN早期积极控制高血压，糖塚病乇 益于延缓或阻止DN的进一步发展与恶化₃ 2微量转铁蛋白尿iTr)

转铁蛋白的等电点比白蛋白（Alb)髙一卜单位= 在一般情况下，具有较高等电点的蛋白质更寄滤人肾小球 囊•因为后者表面负电荷层对其排斥降低，所以从理论t讲 肾+球发生损害时Tr要比Ajb更早从尿中排出，临床观 察一组锖尿病患者⑴中44%尿Tt■与Alb均增高.】3\和 的人分别有UMTr或UMAlb升髙，UMTr阳性率髙 于UMA]h在新谚断的以及病程川a以上锖尿病人中 UMTr均增高，并与UMAlb呈正比₌研究发现UMTr升 髙.即反映背小球滤过功能损害.也反映丁肾小管重吸收功 能的损害■可能是较UMAlb更早地反映肾脏损害的标志,，

3尿唾液■

唾液酸<SA)又称N-乙酰神经氨酸tNANA).,为肾+ 球毛细血管膜.基底瞋以及其他一些细胞瞋的成分之一₌ DN早期.瞋上的唾液酸丢失，破坏T基底瞋上的电荷屏 障，引起屉内唾液酸排量的明M增加：随着病情进展，尿总 唾液酸iUTSA >增加，表明在一定程度上UTSA可反映肾 脏的损伤程度。

薛雪花柳洁 4运动激发试验

右的糖尿病患者安静状态或一般话动时不能检出有尿 蛋白排出量增高.但是运动后尿蛋白排量增高，这种运动sir 后尿蛋白变化可能与肾■■卜球滤过膜病有关：ji大致相当 于rw1期„国内报道有使用国产自行车心脏功能机作运 动激发试验观察对dn的早期诊断价值」

5肾小球早期血流动力学参数改变

近年研究表明」：皆+球血流动"学改变是 和发展的主要原因之一 ■如能在蛋臼尿出现以前左现肾脏 血流动力学的艾化i大致相与于I期和I期.（;fr 丁-第m 期大致恢t正常isj■提示肾脏受损的开始•如在此期进丨厂尸 预.则更势使其逆转-13P0年上海华山KK用放射性抟 素定GFR、長玫肾血浆两ft 1EKFF1及谑过 分数<FF)■研究2型DM肾血流动;0学情况，亦发现在出 现蛋内尿以前已经存在肾小球高滤过状态.表现为OFR及 ERPF增髙，但出现蛋A尿U6.GFR及ERPF不W增高. 且随蛋白尿程度呈下降趋势，国内乍者 肾动态显像测定肾血浆流鼠:及GFR.可以甲眈早期的肯小 球高滤■过状态。提出¹jFR>14u m丨mm c了作为发生 的预兆指标。肾小球高滤过的原因町能人球动眯r张，肾 血Vii量增加和肾小球毛细血管静水压增高有矣.也内能_ 肾小球吧大致谑过面积增加有关_：

6尿铜蓝蛋白ifpi

是血浆中的一种单链球蛋白.每卜分子豸8 ;、锕眧 子■相对分子质量为丨32 Ui":i•它在肝脏内合成.最终在旰脏 内降解并分泌至胆道.近年研究报道尿铜蓝蛋白排泄莘 iUCER^〗与UAER呈显著正相关11比白蛋白更辱溢出.铕 尿病时，尿铜蓝蛋白发生的原因g前呸下清楚，其幵高与 |i..-微球蛋白哏-MG •■无相关性•与尿白蛋白呈显著正相关₌ 因此.推测尿中铜蓝蛋白是来3于肾'卜球的滤过_f 7血ft-微球蛋白测定

许多学者发现血艮-MG S映GFR的变化比血肌酐更 准确.敏感，它不受饮食体肌肉置及饥饿等S:哬-血清 由-MG与GFR间有极好的负相关关系.南京军R总医院对 53阔「JN患者观察结果表明，IJN患者血又-M(;阳性率勻 内生阢酐清除率近似.而明显高f血叽酐坆敁素 血A-浓度是DN患者肾功能賊退的敏感指标_；

8尿液免疫球蛋白G^IgGrJ排量

IgG,是血浆大分子免疫球蛋白〇_的亚类之一。是带 负电荷的蛋白t在电荷屏障损伤阶段，p了见Ig⁽乂    蛋_n

排泄韦呈正相关（排出增多 >,特別是Ifi(W,比值意义更 大：故iKQ.IgU/Igk比值■可反映早期屯荷屏障损汸程 度：它在尿液中出现，意味着肾小球基底膜t滤孔孔S的改

变„因此，检测尿液igG,水平可以协助早期「in的诊断„国 内有报道表明早期肾病即傲量白蛋白尿期.尿液丨gG;水平 显著增島，可以作为早期反映糖尿病性肾小球微血管病变 的敏感指标：■ IsG为基本不带电荷的大分子蛋闩.若尿中査 见增多.表示肾彳、球病变已达滤孔屏障损伤阶段.失去早期 诊断价值《临床蛋白尿期IgU.-IgG比值下降与滤孔浑障损 害、丨gG排出增多相关„

9肾小管功能不全的早期指标

糖尿病肾脏病变不仅表现为肾小球的受损.亦反映在 肾小管的功能性和实质性损害。

9-1尿酶检测：国外早己把尿酶的检测应用于临床.发现 许多酶是DN检测的灵敏指标„中]^]-乙酰-屮D-i[基葡萄糖 苷酶（NAG):是体内广泛存在的一种重要的溶菌体水解 酶.肾脏也是贮存NAG的主要器官_；在近曲小管上皮细咆 中含量较高⑴.NAG相对分子质量较大（I3C U00〜:un i)nm, 不能由肾小球滤过.在肾脏受损时由细胞内释放至肾小管 中.DX -期时，由于滤过压增高，滤过膜负电荷减少，裂孔 变化.小分子白蛋白由肾1、球滤出增加.在近曲小管被重吸 收后，尿白蛋白排泄可不增加.但此时.因细咆溶酶体被皦 活，可致NAG升高，故它比UMAlb更敏感,有更早的预测 价值：且发现XAG/尿肌酐比值增高，先于尿蛋白排泄量的 变化.其中NAG两t异构酶A、B分别呍映肾小球与肾小 管病变^[<].昝半乳糖苷也主要来源于肾组织. 在肾小管损伤时.细咆溶酶体内释放增多.尿中排出增多， 故与NAG有相似的谂断意义.但不如X.\G敏感；:尹氨呔 酶<AAP):是丙氨酸、亮氧酸、甘氣酸的分解酶，大多存在 于近端肾小管上皮细咆刷状缘上，也存在于细胆管、小肠黏 瞑细胞上„尿中AAP基本来自肾脏■与NAG呈正相关„也 可作为早期诊断的有用指标。

9. 2视黄醇结含蛋白0^13?)₁,相对分子质量为4UO Oljn 在血浆中与相对分子质量为卩5 000 0C0的蛋白结含，游离 的RBP可自由滤过肾小球„ RBP在肾小球流过并在肾近 曲小管重吸收而分解•正常情况下，尿RBP排泄量甚傚，占 肾近曲小管受损时■尿RBP排泄量明显增加，在持续性傲 量白蛋白尿出现以前RBP排量已明显增加.徐彭等报道通 过对2「i9名正常人及W例糖尿病患者尿RBP检测，后者 与前者比较差异有非常显著性iP<〇. ul>.糖尿病患者尿 RBP排量增加；说明搪尿病i包括合并高血压者1已可能存 在肾近曲小管损害趋势.因此，尿RBP排泄量增加对诠断 肾小管损伤是一种简便易行而又敏感性较高的检测手段• 对于诊断糖屉病早期肾损害具有重要价直^故有学者认为 RBP尿排量可能是较微量白蛋白尿更敏惑的早期诊断指 标

9. 3 丁amm-Horsfa]丨蛋白（THPh Tamm-Horsfall 糖蛋白 是由Tamm和Horsfd】二位学者在正常人尿中发现的，主 要在肾小管髓袢升支厚壁段及远曲小管上皮细咆合成，每 日尿排泄量为U〜200 mg^f'当肾功能受损时，尿丁HP排 出量威少，受损越严重，远曲小管细胞数咸少越明显.则肾

小管9■泌THP的量越少。故了HP测定可作为糖尿病 早期访断的另一项敏感指标..

9. 1   u.-傲球蛋白< ct^MG):血液中a』-!V1G易通过肾小球

滤过.幷在肾小管内几乎全部被吸收.经局部水解代钳或被 异化而随尿排出》临床研究表明.cli-MG可能是较 更敏感的CVFR降低的指标，与A-MG相比，尿c-MG f仅 具有早期发现肾小管拊害的价值.且不受尿液酸碱度的 响.故糖尿病患#尿测定可较早反映肾功能损害， 且较血卩:-MG反映GFR降低更加敏感„

10遗传学标记

近年来对遗传基因在I)N的发生中听起的作用逐渐受 到重视：目前认为遗传因素在DN¹或者至少在部分发 病中起着重要的作甩.故寻找遗传学标记作为对高危I、群 的预i切或协助DN的发病前诊断成为新的热点=

现已明确血管紧张素I转換_iACE ■■基因第Ifi内耷子 上一段287SP插人/缺失<I/D>多态与冠心病有关，基因型 DD垦冠心病心肌梗死的独立风险因子，近年来研究开始注意 ACE基因I/LI多态与DIN等撖血管病变的关系₌\hrre等发 现伴有肾病的I型频率（0.明显低于不伴肾病的吋W组 ⁽C. I = Doria观察到糖尿病病人如带有某卜单倍体.则其发 生肾病的概率增高4倍，吴松华在171例中国〖、中研究发现 在糖尿病发病初即发生的肾病病人中，以等位基因I)为士 751.而对照组以等位基因I为主⑴提示早发D\ 中有遗传因素参与■可能与ACE基因I/D多态中的等位基因 D有关„近年来还发现原发性高血压的遗传g感性标志一- 红细胞膜Na'/丨，逆转运（SLC |活性与DN发生有一定关 联》Gan■等报道I型糖尿病患者于出现肾病以前即发现红细 咆膜上SLC活性增高.SLC活性增髙的肾小球滤过丰明显升 高„ Fujita等通过多元回归分析显示SIX和收缩期高血压两 卜因素可以解释发生肾病的34■认为红细胞膜SLC是早期 检测2型糖尿病患者并发肾病的一卜有用指标„有研究报道 肾小球毛细血管基眹瞋上硫酸酐素蛋白多糖硫酸化 的关键酶NA1\~有遗传多态现象■有的对髙血糖的反应敏感， 活性B受抑制.从而抑制HS-PG的合成■影哬肾小球菴底瞋 的完整性，易出现蛋白尿.而另一些NAT」则否.

成都华西华科研究所研发生产多种糖尿病及并发症早期无创检测诊断系统

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