成都华西华科研究所分析固醉性激素作用与QCT骨密度软件体模检测

性腺类固酵对骨细胞功能的调节（Regu­lation of Bone cell function by gonadal ster6ids)

性腺类固醉激索对骨生理有®要的影晌：它们参与 骨骼的两性性状形成，对保持生殖期体内矿物质的平衡 及成年人的竹平衡有很要的作巾。人体内性腺类固醉 激索水平不足，则易于发生饵丢失和骨质疏松性骨折。 雌激索、雄激素、和孕激索是主要的性腺类固醉激衮，简 称性激索。

雌激素和孕激索是主要的女性性激素，窣W足主要 的男件性激家，但鳟激索、雄激素和孕激素在男女血液循 环中均可发现。莩_对雄激索受体的亲和力相对低，活 性也较低，它在靶组织内可由5a-还原稱作用转变成活 性史高的代谢物—氣翠职（dehydroepiandrosterone， DHT),DHT可以进一步被3a_羟-类间醉脱氧酶代谢 成5a-雄烷-3a, 17P-双二醉ⁿ。窣酮还可以被芳香化 酶转变成雌激素，并通过雌激素受体发挥生理学作用。

(一）固醉性激素作用的一般机制

1.类闶醉激索对基因组的影响类固醉激蒺可经 被动扩散到达所有的细胞，似通常悄况下，其通过与特打 的粑细胞内受体蛋白结合形成M合体，优先保留在靶细 胞中。在哺乳动物的生殖组织中，一个典型的靶细胞集

中存在10000到100000个受体分子，鸟类和低等脊椎动 物，受体分子的数龟要少得多。这些受体蛋白具有类固 醉激素特异性和绀织特异性。类固醉激索的特异性由类 固醉激素与受体蛋白结合区的结构所决定，而组织的特 异性部分由受体的数镦所决定。与生殖组织相比，成骨 细胞的类固醉受体浓度低，因此性激素对骨组织的直接 作用较其对生殖组织的作用更有限。

受体与类固醉的结合B丨逆，但亲和力高。平衡分离 常数随物种、组织和类固醉的种类在丨0^到〗(T⁸级的 范围内变化，与之结合的配体能导致受体分子的活化。 活化表现为受体本身的构造和翮译后的变化，如磷酸化 和（四部分结构的）寡聚变化。这些变化最终能使受体与 染色质上的组织特异性激素调控元件高亲和力地结合。 一旦结合到这痄原件或核接受位点，活化的短期受体复 合物作为转录因子，调节对类固醉激索存反应的基因的 转录、和/或在一些悄况下，改变转录后步骤，引起特异性 的mRNAs和蛋d质稳态水平的变化„

类固酵激索注射人动物体内几分钟便扩散进细胞， 形成配体受体复合物。在类固醉激素受体复合物（SK) 形成之后（治疗后丨〜4min)，该复合物便结合到核受体 位点(2~5min)。这种与核受体的结合，鱼接或间接调整 快速反成（5~30min)和迟发反应基因的转录。蛋内质合 成和转换中的变化导致蛋白质外形的变化在治疗后4〜 8h内能被检测出，类固醉激素治疗之后，其对生殖组织 大多数生理作用典细的在12〜14h后可观察到。在类固 酵激素受体结合核受体位点至观察到-咚基因的主要转 录反应之间莴经过3~4个h,被命名为滞后期，大多数 非特征性的分子亊件在这个时期发生。

2.类固醉激素非基因方面的作用尽管长期以来 人们已经认识到类固醉激素通过影响基因表达对细胞结 构和功能产生敢要影响，但垃越来越多的证据表明，其也 通过非基闪作用影响细胞功能。孕激索主要在应激组织 和和神经分泌过程中发挥主要作用。孕激素在细胞表面 的作用影响精子和卵母细胞成熟^[21。雌激索和雄激索通 过非基因方式影响成熟骨细胞的牛存期：促使破骨细胞 凋亡、阻止成#细胞和骨细胞凋亡。雌激隶受体a或P 或雄激素受体能以相似的效率传导抗凋亡信号，与其配 体是雌激索或雄激索无关。这埤非基因导向的、非特异 性的作用，以受体的配体结合区为媒介，在与相结合的配 体的转录活动无关的情况下发挥功能。所以在性激素不 足时，一方面对转录的抑制作用降低，破骨细胞和成骨细 胞增加，增加#®违的速率。另一方面失去对成熟的成 骨细胞和骨细胞的非基因导向的抗凋亡作用及对成熟的 破骨细胞的促凋亡作用，导致骨形成和骨吸收失衡及骨 M和传强度的进行性下降^[3]。

(二）雌激素对骨的作用

1.雌激素对试验动物的影响

(1)骨骷的两性性状

1)纵向生长许多脊椎动物的骨骼生长有两性差 异，比如人、小鼠和大鼠的长骨的生长速度和最终长度雌

性小于雄性。另一些种类，包括许多猛禽肉食类鸟与此 相反。有证据表明，雌激素与其他几种激素协同（例如雄 激索和生长激索h并和其他系统的因素（如胰岛素类似 生长因子，IGF-1)共同决定生长长度。然而，雌瀲素对 生长板的作用没冇特征性。在大鼠实施卵巢切除术后， 使钟的纵向生长与年龄的相关性降低。但相反，当给小 鼠和大鼠雌激素治疗，结果呈剂里依赖地抑制骨纵向生 长，这表明由卵巢产生的性激素是作用于生长软骨的一 个活跃因子^[<0。在产前、产后早期、辞春期前，雌激索的 调控是使肢体缩短。在通常的成年雌鼠发情周期期间， 骨纵向生长速度也是周期性的，在雌激素水平最离时骨 生长缓慢，在雌激素水平最低时，骨生长变快。使用无活 性的/不表达的雌激素受体的小鼠，证明雌激素完全抵抗 并不致小鼠死亡，但会引起雌鼠不孕，生飱组织不发育， 骨矿化程度低，而雄鼠精子数减少，同样降低骨矿化 度气

2) #结构除了对纵向生长的作用，性激素还影响 许多脊椎动物的骨结构。改变扁平骨骨腆内信息，改变 径向生长（radial growth)，影响长管状骨的骨构建（model­ing) 和骨再建 （remodeling)。 构建涉及区域性的骨形成和 /或骨吸收，随之会改变全部的胥形态（例如生长时骨宽 度的增加）。骨再建以相继发生的骨吸收和骨形成在同 一部位并存为特征，骨结构几乎没有或没有净变化。然 而，对人来说，骨平衡不像实验室动物如此精确，不平衡 的构建和再建，会导致骨的净损失。

许多环境因素，包括性激素都影响骨转换。生长和 构建的不同导致头颅骨、骨盆和长骨结构方面的两性差 异。生长期小鼠行卵巢切除术后发生的松质骨丢失，大 部分是由于钙化软骨的吸收增加所致。这是破骨细胞在 血管分布区作用的结果。相反，皮质骨的损失是由于皮 质内的吸收。

鼠长骨的径向生长有性别差别，雄性生长更快，且截 面积最终比雌性大的多。鼠的性腺切除术会导致雄性# 径向生长滅低，雌性骨径向生长增加，使两性差异大部分 消失。而给性腺切除术后的雌性鼠服用雌激素，雄性鼠 服用雄激素，该性差异又会重建。

在牛长期动物的干骺端，骨形成和骨吸收的变化多 大程度上是由雌激素单独调控的并不淸楚。卵巢切除术 导致成年敵、成年猴骨灰的重量滅少和骨矿密度减低，这 些变化的出现归因于雌激素缺乏。因为雌激素替代治疗 能防止出现这些变化。鼠在卵巢切除术后，破骨细胞数 里增加，骨吸收净增加，胫骨的骨tt腔增加，ifri骨形成保 持不变或增加。相反，在骨径向生长和皮质骨体积的减 少发生的非常缓慢，在幼蚊或许还会增加。因为骨膜的 额外增加超过皮质内吸收的增加。

狗卵巢切除术增加皮质骨的孔隙率和表面皮质内吸 收，雌激素替代治疗可以防止表面皮质骨内吸收。在成 年狗中，雌激素减少达到11个月并不能引起皮质骨的损 伤，狗的发情周期是225天，与敵的4〜5天以及人的28 天月经周期相比，要长的多，因此，与人和鼠相比较，也许狗卵巢切除术后不易引起骨的丢失0

在鼠，因为在血饩侵入区的破软骨细胞的数最大續 增加，卵巢切除术引起骨的纵向生长加速，但并不增加网 状骨的体积。相反，雌激索的替代治疗通过减少破软骨 细胞的数馕，主要松质骨区的软骨矿化增加。由此，年轻 时切除卵巢的大鼠，其松质骨体积的变化主要是由于松 质骨的生长和吸收发生了改变¹⁶¹。

3>软骨及软组织雌激索能影响生长板的破软骨 细胞，还使软骨细胞血小板源性生长因子（PDGF)表达增 加。去势大鼠在雌激素缺乏状态下，软骨的合成代谢会 受到抑制，基质成分减少，软骨细胞合成丨丨型胶原的能 力下降，整个软骨均发生退变。但如补充雌激素，又可使 骨节面变得光滑，骨结构亦恢复正常^m。出生前的胎儿 给予雌二醉安息香酸盐多于Wpg/kg时，会引起宮内嬰 儿死亡，较低剂M可以引起臀关节和较小的髋骨头松弛。 相比之下，雌激素治疗却可以减少母鼠的膝关节松质骨 背关节炎的发生率。

4)骨基质大部分关于雌激素对哺乳动物骨化学 影响的研究在啮齿动物已进行。用EDTA和胶原酶提取 的鼠骨抽提物中，己糖、羟脯袄酸、铀酸、硅铝酸的含馕取 决于年龄，而不是性别。相反，雌激素治疗增加鼠骨中脂 肪、水、胶原和磷脂的含量，降低鼠骨溶胶原的活性而且 增加小鼠胶厣的胶联。

(2)雌激家对骨骼内细胞作用细胞数和活性的变 化雑激素对生长板软骨的作用机制了解很少。然而， 已证实雌激素剌激软骨成熟而不增加艽生长_e在细胞水 平，雌激素通过生长板增生区的软骨细胞抑制细胞分裂。 雌激素降低与年龄相关的软针细胞的肥大，提示激索降 低这些细胞的合成活动。在牛长板没有发现雌激素受 体。

在鼠，由细胞数童和活性的改变产生的皮质骨体积 的变化取决于雌激素水平。卵巢切除术导致破骨细胞数 里增加，而雌激素治疗阻止骨髄区增加。在鼠的长骨，卵 巢切除术增加骨膜的#形成，雌激素替代减少骨膜的骨 形成。在鼠颅盖骨的骨膜，雌潋索治疗降低成#细胞的 数量和尺寸以及#形成率。在鼠胫骨、髋骨和颅盖骨的 #膜，骨基质蛋白的mRNA水平一致降低，提示雌激素 对这些骨的作用模式相似⁽⁸⁵。

雌激索对松质骨体积的影响比对皮质骨的作用见复 杂，并且有种属特异性。另外，生长期和成年动物，决定 松质骨体积的机制不同，在生长期动物，纵向生长，钙化 软骨破坏向厣始骨松质的形成，与小梁破坏性再建相关 的生长，在松质钟体积的建立中都极其重要。然而.在成 年动物，是钟的再建功能保持骨体积◊尽筲雌激素通过 抑制软骨细胞增生降低骨纵向生长，通过抑制破软骨细 胞的薅集增加原始松质骨的体积_s相反，在成年时，通过 规律的骨平衡保持松质骨体积。

雌激索对松质骨转换的作用相反。一方面，普遍认 为雌瀲索抑制大鼠骨吸收最。另一方面，有报道雌激家 抑制和剌激松质骨的形成。这些不同的结果股因不完全

淸楚，与动物的种类无明显相关，可能与雌激素的剂S和 激素的状态有关，也可能与计算骨形态方法的不同有关。 M近的研究说明，雌激索治疗减少生长期鼠胫骨干骺端 脯氨酸与新形成的前骨质的结合，减少骨基质蛋白mR- NA水平，抑制骨髄细胞前体向成骨细胞的补充，此改变 与激素的合成作用并不一致。

通过高分辨放射照相证实，在小鼠成骨细胞贫基酸 的最初更新和骨箪质的沉积不受雌激素的影响，提示激 素对单个成骨细胞形成#基质蛋白没有影响。怛增加成 骨细胞的数量和对骨吸收的明M抑制有利于新骨形 成:⁹¹_〇

总之，雌激索对实验动物的#生长和骨转换有重要 作用，这和发生在人的许多作用相似。鼠卵巢切除术后 的实验室模型，对绝经后骨丢失的研究尤其有用。尽骨 在鼠和人的骨丢失均是由于雌激素不足，但不确定各自 的机制是否相同。另外，在整个生物体和每个靶器官都 很难K别雌激索的直接和间接作用。成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
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