成都华西华科研究所分析围绝经期绝经的内分泌变化与QCT骨密度软件体模检测

一、围绝经期和绝经的内分泌变化（The en­docrinology of the perimenopause and menopause}

绝经是卵巢功能永久袞返的标志。流行病学资料表 明，女性卵巢功能自38岁即丌始出现下降趋势，而平均 绝经年龄约为49岁，故卵嫩功能衰退是渐进性过程。卵 巢所储缶的始基卵泡数S逐渐减少，以至募集、发育、成 熟、排卵出现哮碍。绝经后，卵巢内仍然有少馕残存始基

卵泡，历经约10年时间逐渐闭锁。在前后约20年时间 内，围绕下丘脑一垂体一卵巢内分泌轴发生了一系列的 变化，下面从激索基础理论到围绝经期和绝经生理变 化进行分述。

(一）与下丘脑一垂体一卵巢轴相关激素的 基础理论

1.促性腺激素（gonadotropin, Gn) Gn由垂体前叶 分泌。

(1)    Gn的化学结构 Gn是LH与FSH的统称，由 蛋白及寡糖链组成，分子质童各为2800及3300。

蛋白部分由a、p两个亚申位肽链以非共价键结合而 成,，a亚单位存在种逋差异，但无激素差异。0亚单位是 决定激素特异性的抗原性和生理功能的部分，必须与 a亚单位结合成整个分子潋素，才能具有生物活性。 3- LH和p- HCG之间有89个氨基酸顺序相同，所以其 抗原性及生理活性茳有相似之处。

LH、FSH分子质墩中，寡糖部分各占16%及25%。 诞酸成分的比重与激索稳定性密切相关，LH、FSH分子 中涎酸残基各为丨~2个和5个，半衮期各为30min、3h。 HCG分子中，涎酸残基为2U个，半袞期约24h。如采除 去寡糖部分，激索可与相应受体结合，但不能激活受体后 步驟，无生物效应.故可作为拮抗剂。

(2)    G»的生物合成、降解及分泌判控^

1)      合成LH和FSH的a亚单位基因位于第6染色 体—LH和FSH的基因各位于第19和11染色体， 按基因编矾转录为mRNA,在核糖体内合成大分子前激 素，然后进行切割、糖基化，aj亚单位结合，形成有生物 活性的激素。合成0亚卑位是Gn合成的限速步骤。新 合成的激家立即释放人血，也可储存于细胞内。糖基化 是分泌激素的限速步骤。LH和FSH均在肝内降解，从 背脏排泄。血内LH浓度呈明显的脉冲波动，LH代谢较 FSH 快。

2)      分泌调控垂体Gn分泌受下丘脑GnRH,卵巢 分泌的雌、孕激素和抑制素综合调控。

下丘脑GnRH:促进垂体合成和分泌LH、FSH。Gn- RH在雌激家的协同作用下，多次间断刺激，诱导垂体生 成GnRH受体(称为升调节），提高垂体对GnRH的敏感 性（自启效应）。

(3)    卵巢的反馈调竹卵巢功能减低者，其体内雌 激素水平低落，GnRH、LH、FSH水平许岛。此时，垂体的 敏感性商，储备较低；若补充雌激素后，GnKH及LH、 FSH释放皆受抑制，体现了雌激素的负反馈的调节。

正常育龄妇女的早卵泡期垂体Gn双池低；晚卵泡 期在GnRH及雌激索的剌激下，两池容1增加，以储备池 的增加吏为著。职因是LH、FSH合成速度超过了释放 速度。排卵前夕，两池容M更进一步增加，并以第一池的 增加更为突出。这可能由于下丘脑GnRH也出现分泌髙 峰或G»R丨丨0启效应引起。此时，垂体敏感性达到高峰， 使晚卵泡期储存的LH、FSH突然大&释放，形成血淸 LH/FSH高峰，表现为雌激家的正反馈调节。

孕激索也能够抑制LH、FSH释放。小M孕酮对排卵 前雌激素的正反馈调节有放大作用。卵巢分泌的抑制索 能抑制垂体合成和分泌FSH。

2.GnRH的化学结构 1947年，Green和Harris首先 提出垂体Gn的分泌受下丘胎化学递质调控的槪念。 1979年，Schally和Guillemin分别从猪和羊下丘M组织中 分离纯化GnRH。

GnRH是10肽物质，分子质里约1000。哺乳动物 GnRH的一级结构十分相似，笫2〜’3位氨基酸残基是 生物活性的中心，第4〜10位氨基酸残基参与受体结合 过程。若第2〜’3位氰基酸缺失或被替代，生物活性则 明显减弱。若笫6位甘氨酸被D型氨基酸替代，笫10位 甘酰胺被乙基胺取代，则可提高受体亲和力和耐酶解能 力，成为高效长效GnRH(GnRH增效剂>。

(1) GnRH的合成与运送灵长类合成分泌GnRH 的神经元大多数集中在下丘脑内側基底区、弓状核及下 丘脑前部视前区。利用标记GnRH序列的cDNA探针进 行杂交技术S示，GnRH GAP基因位于第8对染色体短 臂处。尚未发现人类家族性低Gn性性功能低喊患者 GnRH基因异常。

(2> GnRH分泌特点及其生理意义下丘脑GnRH 分泌具有脉冲样节律。弓状核内部固冇的节律决定了 GnRH分泌的节律性。外周血LH水平的脉冲频率与 GnRH的脉冲频率同步。在人类，无法测得垂体门脉血 GnRH浓度，只能频繁取血测定LH浓度，分析LH脉冲 频律和幅度，间接反映GnRH脉冲分泌节律。FSH半衰 期较长，血浓度低，无明显脉冲波动。

GnRH半衰期约4min,裂解部位常在第5、6位和第 9、10位氮基酸之间，可能主要在肝脏和肾脏降解并 廓淸。

(3)    GnRH分泌的调控目前尚未完全阐明。已知

如下：

1)      神经调控通过边缘系统、新皮质、中脑等区，中 枢神经系统与下丘脑有者复杂的神经联系。来自体内和 体外的各种刺激通过神经通路影响下丘脑分泌GnRH。

2)      脑内神经递质的调控多种神经递质能抑制Gn- RH脉冲分泌。鸦片肽能递质可持续抑制下丘脑GnRH 脉冲分泌。在高雌、孕激隶环境下，鸦片肽表现为抑制作 用r雌、孕激索对下ff脑的负反馈调节可能部分通过增 强内源件鸦片肽的抑制作用而实现的。多巴胺能递质可 抑制GnRH脉冲分泌。去甲肾上腺索则促进之。促肾h 腺皮质激家释放激素通过增加P-内啡肽的分泌，抑制 GnRH脉冲分泌，这在应激状态时体现最M著。

(4)    卵巢性激素的反馈调节弓状核GnRH神经元 并无E及P受体，而通过多巴胺、内啡肽神经元影响 GnRH神经元的功能。晚卵泡期的雌激素抑制GnRH- LH脉冲榀度，呈低幅高频型；孕激索则抑制GnRH- LH

脉冲分泌频率。

(5)垂体Gn珂能通过垂体门脉系统，逆行至下丘 脑，短反谀调节GnRH脉冲分泌。

综上所述，卵巢功能受中枢神经系统-下丘脑-垂 体自上而下的神经和体液调控，卵巢分泌的性激素和肽 类物质又反馈影响中枢神经系统-下丘脑-垂体的功 能，从而形成中枢神经系统-下斤.脑-垂体-卵巢轴的 闭式反饿系统。若其正常运行，則确保女性生殖功能发 挥作用。

3.卵巢卵巢功能不仅受中枢神经系统-下丘 脑-垂体-卵巢轴凋控，而且还受卵巢局部fi分泌、旁分 泌调控机制的影响。在卵泡早期发育以及卵泡不同结 局、卵母细胞成熟等环节，均可能起者关键作用。以下简 介近来倍受关注的抑制家。

自卵泡液分离纯化的抑制素是由a、P亚单位以二硫 键偶联而成的糖蛋白激素。P亚单位有a(含116个氨基 酸）、b(含丨15个氨基酸）两型。不同种属之间，<*亚单位 的氨基酸顺序有70%的一致性,p亚单位则接近100%相 同。抑制素A是组成，抑制素B由apb组成。

抑制素在FSH剌瀲下，由卵泡的颗粒细胞及黄体细 胞合成分泌。垂体、骨《、胎盘等其他组织也能生成抑制 素。丨0匕丄1^及&也促进卵巢抑制索的分泌，EGF抑 制其分泌。在抑制素对FSH负反渍调节建立后，血抑制 索的浓度即与FSH水平呈反相关。围绝经期妇女血抑 制索浓度的下降较雄二醉更显著。用GnRH拮抗剂阻断 Gn后，血内抑制素水平亦下降。

(二）围绝经期和绝经期激素变化

1.卵巢功能袞退的临床过程

(1)生殖功能女性生殖功能减退出现较男性早。 30〜35岁时，女性生育力开始下降；接近40岁时，明显 下降。若以活产率表示生育力、以25岁为基线，在未采 取避孕措施的自然人群中，35岁时生育力下降50%, 45岁时下降95%。45岁的妇女自然流产率比25岁时高 4倍。35岁后的IVF中，约50%的卵子核型为非整倍 体。这与卵子处于笫一次减数分裂的前期双线期较长， 易受A、外环境伤害舍关。

在生育力逐步下降的同时，月经周期长度逐渐缩短。 25岁时平均30天，35岁平均28天，40岁平均26天，主 要原因是卵泡期缩短。从规律月经直到绝经，大多数妇 女要经历一般月经不规则期。在这段时间里，卵泡成熟 不规律，有排卵、无排卵交替出现，无排卵周期比例逐渐 携商，周期表现为正常、延长、缩短或完全不能预料。周 期长度及其变化可用于反映卵巢功能。

月经周期延长和闭经是卵巢功能减退的最显著征 象，这提示着卵巢产生的雌激索不足以剌激子宫内膜增 殖，而且孕激素缺乏也难以造成周期性、撤退性出血。围 绝经期月经改变以下表概括：卵泡数量减少/货量下降  无搏卵，不能形成貧体或黄体功齙不足

鑲激索分泌减少       孕激索不足或缺乏

子宵内*增殖不良     子官内膜不能转换为分泌期

月经稀发或闭经       月经頻发> 不规，阴道出A

超过半数的围绝经妇女出现不规律的月经，表现为 月经M多或经期延长。

月经失调是此期常见的症状，约90%的妇女在绝经 前4年出现各种类型的月经失调。需要强调的是，必须 在除外病理情况后方可做出功能性子宮出血的诊断。

卵巢不排卵是造成该时期妇女月经紊乱的常见顷 因，但并不是唯一的嵌W。若此时的妇女出现月经紊乱， 应除外妊娠的因索，因为一些围绝经期的妇女认为她们 的生育力已明显下降而忽略了避孕，以致容易发生意外 妊娠。当受孕几率明M下降时，子宮内膜癌的发病危险 则增商了。绝经后妇女患子宫内膜癌的比例是每年 0.1 %,而有阴道不规律出血的妇女患子宫内膜癌的比例 是每年10%。宫颈癌、宫颈息肉、子宫内膜息肉、子宫肌 痛等也是造成不规则出血的原因。

多数妇女经历不同类型的月经改变之后，逐渐进人 绝经。少数妇女突然绝经。月经改变的形式取决于卵巢 功能的变化。

闭经也有其益处，至少病人不会因月经敏多而贫血， 若发生异常阴道出血而就诊则容易发现早期子宮内膜 疱、宫颈癌等疾病。

至绝经后.生殖功能终止。

(2)内分泌功能卵巣作为生殖内分泌器官，在生 殖功能衰退的同时，内分泌功能也发生袞退，主要表现为 卵泡发育中合成分泌的性激素滅少。

首先发生明显变化的是孕激家。40岁左右，卵泡发 育程度不足，可能表现为孕酮的相对不足。因为补充孕 激隶可以缓解经前紧张综合征，推测孕激素相对不足娃 造成综合征的可能原因之一。随宥卵泡进一步发育不充 分，出现卵巢无排卵，以致孕酮绝对不足。故在绝经过渡 期，随苕无排卵周期增多，卵巢产生和分泌孕酮减少以至 缺乏。

卵巢合成和分泌雌二醉能力也逐渐低落。随着始基 卵泡数的减少，卵泡期的缩短，卵泡发育不足，产生和分 泌的雌激素，尤其是Ej的总里，逐渐减少_d在绝经过渡 期.尽ff卵巢无排卵而导致孕酮不足，卵泡仍有一定程度 的发存，&并不缺乏；若卵泡发育的数目多、程度高或持 续发倉，&甚至相对过多；绝经后卵泡不发育，卵巢基本 不产生E2。在增高的Gn作用下，间质分泌寒酮（testos- terone,T)增多。

2.绝经过渡期和绝经后的内分泌改变

(1)    下丘脑促性腺激素释放激素¹⁴¹文献报吿，绝 经后妇女下丘脑弓状核神经元肥大，与产后垂体功能低 落及性腺萎缩者的悄况类似。弓状核雌激素受体基因的 表达是绝经前的两倍，故认为该处神经元肥大继发于雌 激素负反馈的减弱。目前尚未见到绝经后妇女血GnRH 水平的研究，但根据垂体仍存在Gn脉冲式释放，提示下 丘胎弓状核存GnKH的脉冲式释放。从垂体Gn振幅增 大推测可能由于内咖啡肽抑制作用减弱，GnRH释放振 幅增大或垂体对GnRH反应增强。

(2)    垂体促性腺激素在40岁以上、月经仍规则、 但周期明显缩短的妇女中，可观察到她们整个月经周期 中血^低于靑年妇女，同时卵泡刺激素（follicle - stimu­lating 丨umnone ， FSH ) 升高，尤其是早卵泡期升离明显，而 黄体生成索（luteinizing hormone,LH)与贵年妇女水平相 似，并无明显变化。在绝经过渡期，FSH和LH水平的变 化很大，难以预料。当卵巢周期正常时，Gn水平可能与 ff年妇女相似；逼近绝经时，Gn通常升高；绝经后继续升 高。绝经5年左右达峰值，Gn可能在绝经10年后轻度 下降。

FSH升高较LH明FSH峰值约比正常卵泡期高 15倍，而LH高约3〜5倍。Gn升高的机制已明确，原因 是Ea及抑制素的下降解除了对垂体的抑制，而代谢淸除 率未改变。Gn脉冲分泌的频率不变，大约每丨〜2h — 次，但振幅明显增大。

(3)    性激素¹⁵¹

1)雌激素正常月经妇女体内雌激素主要是17p- E2(E₂)。血中& 95%来自卵巢的优势卵泡和黄体，平 均产生率为60〜600_Mg/24h。^浓度呈周期性变化。在 绝经过渡期，与卵泡不规则的发育相对应，Ej水平变化 大。绝经后^平均产生率约12/iR/24h，主要来自周围组 织雌酮的转化和睾酮的芳香化，无周期性改变.并明显低 于正常月经周期的任何时相水平。前瞻性研究结果表 明，从接近绝经起至绝经后丨年，血&急剧下降至 110pm_〇l/L,冉缓慢下降至绝经后4年，达80pmol/L以下， 以后基本稳定。在偶然的情况下，绝经后妇女有暂时性 &升高。

雌阑E,是另一种主要的雌激素。血中E1主要为 ^的可逆代谢产物，少量直接来自卵巢和肾上腺。与 &在170- &脱氢酶的作用下，在肝等器官发生可逆转 化，5% E,转化为^,5% &可转化为E,。30%〜40% 的芳香化部位在脂肪、肌肉，其余在肝脏、脑、胥髄、成纤 维细胞和毛囊等处。部分E,还来自硫酸雌酮的转化。 绝经前E,产生率为110〜375pg/24h。在月经周期中，E, 血浓度波动范围为150〜650pmol/L,其变化与Ej的变化 平行，呈现昼夜节律，EJE,比值>丨。绝经后，E,成为体 内主耍雌激索，主要来自A的转化，转化率约为育年妇女 的两倍，与体重呈正相关，肥胖者转化率高。绝经后，硫 酸雌酮是E,的另一来源。血E,水平下降的程度比

^轻，因而&/E,比值 <丨，产生率约55/ig/24h,仍保持 昼夜节律。研究结果表明，从近绝经起至绝经后2〜4 年，血E1降至115 ~ 152pmol/L左右，此后稍升高至 152〜190pmol/。因为绝经后Ez水平很低，约50%标本低 于常规测擞方法灵敏度以下，所以测值欠可靠，而E1是 绝经后妇女体内主要雌瀲索，血浓度商，测值较可靠，故 WHO专家组建议，以F_M反映绝经后妇女体内雌激素 状态。

E,S是匕和^的可逆代谢产物，姑体内循环中的 主要雌激家之一，半衰期长、活性低，起储备作用。卵泡 期水平为4000pmd/L,黄体期7200pmd/L。绝经后降低 为280pmol/L。日^与！^和E,在肝、乳腺、子宫内膜等 处，在硫代转移酶和芳香基琉酸酶作用下相互转化。 65% Ez和54% 转化为E,S,而只有1.5%的E,S转 化为但有21%转化为E,。

2)      孕激素在生疗期，孕酮主要产生于排卵后的黄 体。以黄体期的孕詷水平蚵以反映黄体分泌活性。而在 卵泡期，孕酮水平很低。绝经后孕酮水平进一步降低，约 为靑年妇女卵泡期的1/3,推测来自肾丨:腺。

3)      雄激累

雄烯二酮A为正常月经妇女体内的主要雄激素之 一。卵巢来源的A主要来自发育中的卵泡，与肾上腺来 源的各占50%,总产生率为3.0mg/24h。绝经后的卵粱 产生A能力明显下降，约为0.3〜0.6 mg/24h,肾上腺产 生率稍降低，约为1.2 mg/24h。其清除串与绝经前相同。 血A仍保持昼夜节律，浓度约为靑年妇女的50%,以肾 上腺来源为主，卵巢来源占20%,。

举酮T是妇女体内活性最高的雄激索，其活性约 比Aft5〜20倍，比去氢表雄酮（DHEA)高20倍。卵巢 与肾J：腺来源各约占25%，另外50%来自周围组织中A 的转化。靑年妇女T总产生率约为225/ig/24h。绝经后， 卵巢卵泡来源T减少，由于增高L H的作用，间质分泌T 增多，因此总卵巢来源与绝经前大致相同，此时总产生率 比靑年妇女低1/3,约为150pg/24h。其清除率无改变。

由于从A转化来激减少，故血T浓度略低于绝经 前，但明M高于切除双印巢后的肖年妇女。T仍有昼夜 节律，约50%的绝经后砟巢有间质增生，分泌T增多，可 导致部分绝经后妇女表现为多毛。

(4)    抑制家研究提示，抑制累与卵巣功能开始袞 退冇密切联系。抑制素抑制FSH的分泌，与FSH构成关 系密切的反馈冋路。当卵巢老化时，血£₂尚未降低，而 抑制素Q降低，促使FSH升尚。抑制衆可能有旁分泌作 用，参与调节卵泡的发疗，抑制索不足或FSH升高均可 能作为卵巢功能幵始袞退的标忐。在反映卵果功能衰退 的开始.抑制索可能较心史敏感_&绝经后抑制索很低， 难以测得。

(5)    其他内分泌系统

1)衧上腺 肾上腺来源的雄激家去氢表雄酮 (DHEA)和硫酸去氢表雄酮（DHEAS)均为妇女体内的主 要的雄激素前身物。30岁以后，随年龄增长，血DHEA

和DHEAS浓度逐渐下降.到50岁左石.分別下降50% 和25%.这种下降与绝经X关。

宵上腺糖皮质激素与盐皮质激索不受绝经的影响。

2)甲状腺绝经后，血总T₄与游离T₄水平无改 变。T₃随增龄下降25%〜40%,不伴TSH升高，故不存 在甲低。这种变化也可见于男性，推测与年龄增长更有 关。绝经后，Hashimoto’s甲状腺炎伴甲低的发病率似有 升离。成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
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