糖尿病谂断新标准与糖尿病早期无创检测诊断方法

表1世界卫生组织（WHO)对糖耐量低砘（IGT>和搪尿病的诊断标准

	IGT	糖尿病
FPG	、]40mg/dJ	> 】4i>mg/dJ
	及	或
OGTT	14C-1^9mg/dI	2 2Cn>mg/di
血搪浓耷指眼75g葡萄糖后2小时的UIL搪浓哽 表2糖尿病谂断新标准

1.      搪尿病症状加上任意血糖乏200m_&:dl,任意定义为一天内任何时间，下考虑距上一;欠进餐的时 间：糖尿病的典型症状包括多尿、多饮和下明原H的消瘦

或

2.      FPGsl26mg/dl,空BS定义为至少S小时没有热M摂、

或

3.      OGTT2h血糖浓度I200mg/d],试验必须按WHO要求进行、相当于75g无水葡萄糖溶于水中

急性代谢柰乱期间.没有明确的高血搪.应在其他时间重®该试验以进一步抟实诊断。常规临 床应用不推荐第三项检测（OGTD

反过来则不是这样。在不同的研究 中，只有1/4、1/3、1/2的受试者OGTT 2h 血铕S:2(]〇mg/dl 时，其 FPG2l40mg/ dl_n专家委员会决定保留2h血糖浓 度k200mg/dJ怍为沴断标准是因为绝 大多数流行病学研究使用这一确定糖 尿病标准，他们觉得改变这一标准 “将会很混乱'

与OGTT 2h血糖浓度2200mg/dl 相比，可使人群中糖尿病患病率相等 的或具有相似特点的操怍曲线，空® 血糖浓度的范围是120〜126mg/dJ。专 家委员会选择]26mg/dl、部分是因为 它大略等于标准国际单位的整数值 7-0mmol/L_D他们找到了能证明将FPG 降低为2]26mg/dl合理性的三项研究、 比较了 FPG浓度和糖尿病视网瞑病 变的患病率。苐一 t研究对象为Pima 印第安人，包括横向和纵向的数据: 第二个研究对象为埃及、群，为横向 研究；第三个为国家健康和营养检测 III (NHANES III)的对象也是横向研 究_。FPG浓度数据为十分位法，按每 十分位点出视网膜病的患病率绘出曲 线，但是怍图的结果导致错误倾向，

因％标示的是每一十分位的最低的血 糖值=尽管我们不知道这些患视网瞋 病变个体的患病率最初増加的十分 位，但是.极不可能都聚集在较诋的 十分位上。很有可能平均FPG浓度 能更真实地反映出视网膜病变病人的 十分位血糖情况.视网膜病变患病率 增加的最初十分位的平均血糖水平在 三项研究中分别为167mg/d], 154mg/ dl和165mg/dl、都超过老的诊断标准 FPG>140mg/dl (表]),

专家委员会第二个推荐意见就是 OGTT不作为临床搪尿病诊断的常规 手段，这项决定基于该试验的可重复 性差、使用频率低以及对病人不方 便。（作为专家委员会成员，我同意 这项决定专家委员会推荐的最终 诊断标准见表厶

专家委员会定SC的正常FPG 为<1 】Orog/dl, FPG 在】10mg/dl~]Z5mg/ dl之间为空惶血糖受损(impaired fasting glucose, IFG、。

葡萄糖和蛋白质首先经非酶学反 应形成Schiff基团、进一步形成Amadori 产物。这种糖化加合物的量和葡萄糖

浓度以及蛋白质转化率构成一定比 例，这种早期糖化产均是各种晚期糖 化终末产物（AGEs>的中间前体, AGEs的形成也是非可逆的.但速度 更慢。AGEs和&种氨基酸基团交联, 具有&自的吸收和荧光持性。已有明 确的证据表明，这些AGEs和權尿病 0兮长期并发症有关=■已经发现在糖尿病动物的肾和神 S以及糖尿病人的肾AGEs的量明显 增加.除了这些发生微血管和神经并 发症明显的组织以外.还发现AGEs 存在于糖尿病人和动物的多种组织和 循环蛋白中、包括晶体、头发、皮肤、 肝脏、中枢神S系统、动脉壁、血浆 低密度脂蛋白（LDL)、Igfl、纤维蛋 白原和Fibtonectin:其中更为重要的 是氨基胍、它可以在非可逆的交联反 应之前抑制晚期糖基化分子，活体动 物实验显示，可以阻止和减少AGEs 的形成以及与糖尿病相关的井发症。 对于肾病变，这包括降低基底膜荧光 强度和厚度、肾小球瞜扩张和白蛋白 尿；对于视网膜病变而言，血脑屏障 増加，内膜增殖和外瞜细胞丢失减少; 至于血管病变，包括舒张能力下降和 血管间漏出的賊少，以及血管弹性和 红细咆变型能力增加。氨基胍治疗增 加神经传导速度和神经血流、减少胶 原和血红蛋白的终末糖基丨匕井增加 LDL的清除.后者可能由于LDL终末 糖基化的减少.这已在人类研究中得 到证实。终末糖基化的另卟2个抑制 剂.抗Amadori修饰的糖化白蛋白的 单克隆抗体，和一种新的噻唑啶衍生 物，二者都可显著降低AGEs,延缓2 个糖尿病动物模型糖尿病肾病的发 生。最后，抗Amadori修怖的糖化白 蛋白的单克隆抗体也能延缓糖尿病动 物之一的视网膜病变的发生。人类使

[11CM25H126]观 图2根据空®血糖浓度分市的HbA〗C■水平AGE含董高度相关，证实Amarodi产物是AGEs的活性替代产物。

现在我们可以根据HbAlC和糖尿病微血管、肾并发症之间的关系来评价 新的FPG诊断标准^我和我的同韦评估了 JL个不同血糖浓度区间HbAIC水平 的变化情况：FPG<110mg/dl, ll(M25mg/dI, 126M39mg/dl, 3l40mg/dl，共两个 人群=■一个队列包括8917例受试者，取自已发表的应用糖化血红蛋白水平设 断糖尿病的总合分析矸究组的报告.因此不是随机的：第二t人群，是随机 选择的NHANES III的2836名受试者。两组人群中.60%为新诊断的糖尿病人 群，即空腹血糖为12⁶~139mg/dL HbAlC水平正常（图2>; 1/3的病人HbAIC水 平介于ULN和ULN加I个百分点（相当于ADA推荐的糖尿病控制评估标准

平均 _10%

观察年

DCCT研究中常规治疗组持续视网膜病变进 展的绝对危险性和HbA]C水平之间的关系

用氨基胍和杭糖基化白蛋白抗体的研 究目前正在进行中.因此糖基化产物 过童和糖尿病并发症的关系证据确凿-

许多研究证实葡萄糖和血■红蛋白 反应产生的Amadori产物，HbAIC和 糖尿病微血管以及神经并发症具有相 关性，在评价HbAlC水平和腎、视网 瞋病变之间的定tf关系方面，已经完 成了在1型和2型糖尿病的观察矸究 和随机临床试验矸究，为时6~10年, 4项研究.包括；1千例病人,HbAIC正 常上限（upper limit of normal, ULN)为 发现HbA[C水平维持在6%^7% 之间的.糖尿病的井发症或T发生或 虽已发生但不进展:HbAIC在7%〜8% 之间的，只少数病人发生并发症.已 有并发症的轻度进展：但是HbAIC大 于8%者，并发症显著增加。糖尿病 控制和并发病试验（Diabetes Control and Complications Trial, DCCT)组中常 规治疗的1型搪尿病病人的这种关系 显示在图1。基于HbAlC和锗尿病微 血管和神经病变的关系.ADA确立了 HbAlC的目标值为7%以下，推荐一 旦HbAlCt8%以上（ULN为6%>需立 即采取措施=

让我们回到逻辑性选择楮尿病诊 断的血糖数值的问题，也就是和糖尿 病视网瞋和肾病变相关的数值。由于 大多数人群血糖浓度分布是单峰模 式、使闬HbAlC的合理性就有强烈说 眼力。首先，糖It血红蛋白水平能& 映几个月血搪的整体水平，优于R反 映取样时的血糖浓度的方法；第二, 已经反复通过横向和纵向的方法证实 f HbAlC水平和糖尿病微血管素和 神经并发症病变之间的相关性;第三, 非常重要的一点就是上述总结的AGEs 在糖尿病慢性并发症病理机制中的作 用.HbAlC水平的变化和红细胞中

4的6%〜7%);只有⁵%的受试者HbAlC 水平超过ULN1个百分点以上（相当 于ADA推荐的糖尿病控制评估标准 的

因为 FPG126mg/dl 与 OGTT 2h 血 糖浓度k200mg/dl是相当的，因此也 就不奇怪两组人群中〇GTT2h血糖在 200mg/dl~23?tag/dl的个体也有相似的 HbAlC分布。这样，根据逻辑学观点 选择糖尿病视阿膜病变和肾病变相关 的血槠数值，那么2h血糖浓度240mg/_ dl要比200mg/dl更为合适。

正如专家委员会的报告阐述的: “确定适当的诊断水平,有赖于医学、 社会和经济花费之间的平衡、既不能 给没有糖尿病危险性的病人谂断糖尿 病，也不能不给有危险性的病人诊断 糖尿病”。我相信，给铕化血红蛋白 正常个体设断为糖尿病的负面影响多

于正面的益处，它将影响到保险（医 疗和生命)、就业和与糖尿病诊断有 关的社会和生理花费，例如、诊断为 糖尿病的病人，因为健康不佳或者疾 病不能获得医疗保险的机会增加8倍。

FPG 在 126mg/dl~139nig/dl之间的 病人没有诊断为糖尿病，结果又如何 呢?大多数临床医生都同意这样的观 点，如果HbAlC高干其采用的测定值 的ULN1%以下.血糖控制是满意的、 不需改变治疗。因此采用修改后的标 准珍断的新的糖尿病人群只予以饮食 和运动咨询，无需药物治疗，不论是 诊断了糖尿病还是IFG,在肥胖的血 糖正常<110mg/dl同时具有榷尿病、高 血压和血脂异常的个体也可得出相似 的结果。两组人群临床治疗手段是一 样的。事实上JFG(FPG在110〜125mg/ dl>和糖尿病诊断新人群（FPG

12&139mg/dl>的个体危险因素是相 似的。

专家委员会也将大血管危险因素 作为降低FPG诊断标准的一个理由, 提示早期诊断、早期洽疗将会减少这 些井发症。这一理由在两个方面被怀 疑：首先，大血管危险性增加始于血 糖正常高限时：第二、改善血糖控制 对糖尿病大血管病变患者的致残■■致 死率影响极小：最后.很多人认为降 低FPG标准是合理的，不仅因为有如 此多的病人未被诊断为糖尿病、而且 当2型糖尿病被诊断时，约有20%的 病人已合并视网膜病变、大约10%的 病人合井肾病变.就我的观点，这理 由也值得怀疑.这些病人没有去检查， 不是因为FPG的诊断标准太高。解 决;这一间题的方法是对公众和医生进 疔教育和宣传、而不是改变我们的诊

空瞋血•奖葡萄糖<FPG>

<110mg/dl	110-139mg/dl		S 140rag/dl
1 正常	1 糖化Hgb 1		1 重复FPG          ]
	1 1	1 <l40me/d]		1
	<1%高于ULN 2丨％高于ULN* I I			|
	空a血糖受损 重复糖化Hgb 1			糖尿病
	1 1		糖	：Hgb
	<1 %高于ULN i 1 %高于ULN			I
	1 1 空腹血糖受损 糖尿病	1 <1%高于ULN		1 21%高于ULN I
		空瞋血糖受损		1 糖尿病

正常高限

图3另外一种糖尿病诊断方法的流程图

断标准<在糖尿病并发症的形成中过量糖 化起重要作用，采用和糖尿病微血管 和神经井发症相关的血糖阈值是台乎 逻辑的。糖尿病诊断的另一手段的流 程图见图3。这一手段利用了 FPG测 定，对于血糖浓度既不正常（sllOmg/ dJ)又达不到老的诊断标准（2l40mg/ dJ)的病人测定糖化血红蛋白水平， 用以确定 FPG 在 110mg/<Jl~139mg/dI 的 病人是糖尿病还是轻度高血糖。糖化 血红蛋白持续超过测定值ULN的1。/。 以上，诊断为糖尿病；低于此值诊断 为IFG,为糖尿病（和心血管疾病）的 高危人群。通过这一方法、一些FPG 在126mg/dM 39mg/dl的病人将得到适

当的饮食和运动治疗，而不诊断为糖 尿病。

尽管仍有人认为目前采用的糖化 血红蛋白测定方法还没有标准化，因 此不能用于糖尿病的诊断，但是这种 方法的潜在错误几率不会达到60%， 这是只按新标准糖化血红蛋白正常的 椿尿病人群的构成比例。就我的观 点，这些个体将带着错误的糖尿病帽 子.关于采用HgbAlC水平诊断FPG 水平增高病人的糖尿病（图3).很有 趣的是，视网膜病变显著增加的十分 位的评价平均水平在Pima印第安人、 埃及人和NHANES III未发表的研究 令分别是7.8°/。、7.5%和7.8%.所有这 些值都大于ULN1%以上₌最后，采

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