糖尿病的实验室检测技术进展与糖尿病早期无创检测诊断方法

糖尿病是一种以胰岛素分泌和 (或）作用缺陷引起的高血糖为主要特 征的全身代谢性疾病，我国糖尿病发 病率有逐年增加的趋势^[ii，已成为继心 血管病和肿瘤后的第三大疾病。该病 能引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，随 着病情延长，患者会出现多种并发症， 可导致不同脏器的功能不可逆障碍和 衰竭，早诊断、早治疗是控制糖尿病病 情及相关并发症的关键^^]。过去糖尿 病主要依靠临床症状和体征而被定

血糖控制状况监测、自身抗体及糖尿 病并发症早期监测指标检测及相关基 因检测。同时由于方法学改进及标准 化计划的推广，作为糖尿病监测金标 准的糖化血红蛋白（HbAlc)已被赋于 新的临床意义，可作为糖尿病诊断及 糖尿病微血管病变评估的指标，2010 年6月美国糖尿病学会（ADA)已将 HbAlc英6.5%作为诊断糖尿病的标 准。本文通过资料检索,着重介绍糖尿 病及糖尿病并发症实验室检测技术

高，但未达到糖尿病的诊断标准（即空 腹血糖在6.2 ~ 7.0 mmol/L之间），称 为空腹葡萄糖受损（IFG)，应接受葡萄 糖耐量试验(OGTT)，可提高糖尿病或 前期糖尿病检出率。

1.2任意时刻血葡萄糖大于11.0 mmol/L,结合临床症状可诊断糖尿病。 1.3 0GTT当血糖升高的程度未达 到糖尿病诊断标准时，进行的一种进 一步确诊糖尿病的检验措施。0GTT试 验2 h后的血糖水平升高，超过正常的

义、识别和诊断，随着医学检验技术的 进步，与临床症状和体征无关的实验 室检测结果在糖尿病早期诊断、早期 治疗方面发挥越来越重要的作用，检 测方法已从传统的单一的血糖、尿糖 检测发展到糖尿病分型诊断、糖尿病

进展。

1糖尿病诊断项目

目前全球普遍采用1997年ADA 制定的标准^w，2010年6月ADA已将 ]*人1〇奋6.5%作为诊断糖尿病的标 准^[51，主要诊断标准如下。

1.1空腹血糖(FPG)正常参考值范 围3.9 ~ 6.1 mmol/L。通常空腹血糖检 测应取早上空腹标本，检测前应禁食8 ~ 14 h。空腹血糖>7.0 mmol/L，结合临 床症状可沴断为糖尿病；空腹血糖升

7.0 mmol/L，但仍未达到 11.1 mmol/L 的糖尿病诊断标准，这些患者称为葡萄 糖耐量异常(IGT)。IGT患者应经常复 查血糖水平。IFG和IGT是一种正常人 向糖尿病的过度状态，这部分人虽然还 未呈现糖尿病临床症状,但发生2型糖 尿病危险性非常高，可以说是糖尿病的 后备军。每年大约有5% ~ 8%的IGT患 者将发展成为2型糖尿病。此外IGT患 者发生心血管病变，如心肌梗死、心绞 痛的危险性也大大提高。

 

1.4妊娠糖尿病（GDM)实验室筛 查0(;TT:可以单次]00 g葡萄糖OGTT 试验或75 g葡萄糖OGTTi式验，前者有效 性更为敁著，100 g葡萄糖0GTT试验应 在空腹8 h后的上午进行。诊断标准:空 腹英 5.3 mmol/L，1 h 血糖> 10 mmol/L, 2 h 血糖S： 8.6 mmol/L,3 h 血糖& 7.7 mmol/L。以上不同时血清葡萄糖水平 有2项或多项满足标准即可诊断 GDM₀

1.5 HbAlc 检测HbAlc的方法主 要有色谱法和单克隆抗体的免疫化学 方法，由于方法学的原因和干扰因素 (主要是异常血红蛋白）的存在，各种 检测方法之间存在程度不等的差异。 近年来由于实验室普遍采用可溯源至 国际临床化学联合会(IFCC)推荐的检 测HbAlc参考方法（HPLC-MS或 HPLC-CE)或美国国家糖化血红蛋白 标准化计划（NGSP)推广的检测方法， 使不同实验室HbAlc检测结果具可比 性成为可能，使HbAlc检测在糖尿病 早期诊断、治疗、了解病情发展方面具 越来越重要的临床意义。中华医学会 检验分会、卫生临检中心、中华检验医 学杂志编辑委员会联合编制的《糖尿 病诊断治疗中实验室检测项目的应 用建议》关注到HbAlc在糖尿病诊断 治疗中的新进展^[6:，许多专家推荐将 HbAlc的检测结果用于糖尿病的诊 断，2009年6月ADA公布将HbAlc > 6.5%作为诊断糖尿病的标准，认为 HbAlc检测无需空腹，提高了患者检 查的顺应性，增加糖尿病诊断机会，与 空腹血糖相比更具特异性及稳定 性。西安交通大学医学院张健等^[7]对 HbAlc在高危人群诊断2型糖尿病中 的价值进行研究，认为HbAlc & 6.35% 可作为诊断2型糖尿病的一种方法， 且诊断的准确性较FPG高，敏感性较 FPG 低。

2糖尿病分型诊断检测项目

C肽、胰岛素、谷氨酸脱羧酶自身 抗体（GADA)、胰岛细胞自身抗体 (ICA)、胰岛素自身抗体（IAA)、酪氨 酸磷酸化酶自身抗体（IA-2A及IA- 2BA)等项目联合检测有助于糖尿病分 型诊断及了解胰岛(3细胞功能。

1型糖尿病主要是由于胰腺P细 胞受到自身免疫损伤所致分为 起病急青少年多发的1A型及发病缓 慢成人多发的1B型，有学者认1B型糖尿病是一种隐匿性自身免疫性糖 尿病（LADA)，是介于1型和2型糖 尿病之间的一种糖尿病^[1°^;，1型糖尿 病表现为高血糖，尿酮、血酮升高、 血清C肽和胰岛素降低，可检测到 GADA、ICA、IAA、IA-2A、IA-2BA 等免 疫抗体。

2型糖尿病主要是由于胰岛素相 对缺乏或利用下降引起的，占糖尿病 患者的90%，具有遗传倾向，常有家族 史，成人多发，表现为高血糖、血脂谱 异常、血清C肽和胰岛素可正常、升高 或降低。

GDM是指怀孕期间发生或存在葡 萄糖耐量实验异常。

其他由遗传、感染、药物、内分泌 等原因引起的糖尿病通称特殊类型糖 尿病。

糖尿病分型非常复杂，目前关于 糖尿病分型诊断方面存在较大争议。 Gale等W学者认为：即便是1型与2 型的确定也存在一定的困难，1型糖尿 病早期，有近30%伴有胰岛素抵抗而 后出现的胰岛P细胞功能衰竭，2型糖 尿病在胰岛素抵抗之后也常常发生胰 岛P细胞衰竭。

3反映近期血糖控制效果检测项目

3.1 HbAlc HbAlc是临床上常用 于了解血糖长期控制效果的指标^[1<M1]， 是国际公认的糖尿病监测金标准。近 期血糖控制效果良好的糖尿病患者 HbAlc 应< 6.5%,若 > 7.5%，患者必 须调整或重新制订治疗计划。我国糖 尿病专家建议糖尿病患者应常规 定期检测HbAlc,每年至少检测2次， 若治疗未达目标或调整治疗方案，则 每3个月至少检测1次。美国曾对1 型糖尿病患者进行了大规模的糖尿 病控制的并发症临床试验（DCCT)， 结果表明，HbAlc每降低一个百分 点，可使糖尿病慢性并发症的危险性 降低35% ~ 45%[¹³-¹⁷]。主要检测方法 有色谱层析法和检测单克隆的免疫 化学方法。

3.2糖化血清蛋白（GSA)不受临时 血糖浓度波动的影响，可用于监控糖尿 病患者过去3周内体内血糖控制水平。 正常参考值范围：122 ~ 236 (xmol/L。 主要检测方法有HPLC法、酶法。GSA 水平依赖于3周前葡萄糖浓度的蛋 白暴露。GSA检测尤其适用于红细胞 更新率增加的糖尿病患者。

4监测并发症的检测指标

4.1    (3-羟丁酸 P-羟丁酸检测是临床诊断酮症酸中毒的重要检测项目。 ADA推荐，糖尿病患者在急性疾病 期间、情绪紧张、血糖持续升高大于 16.7 tnmol/L、怀孕期间应进行酮体 检测，而对占血酮主要成分的(3-羟 丁酸进行定量检测对于酮症酸中 毒的诊断及治疗监测具有更积极的 意义。

4.2血脂检测糖尿病是心血管疾病 的重要危险因素，2型糖尿病患者中心 血管疾病发生率较高，是死亡的重要 原因；1型糖尿病患者心血管疾病的发 病危险性也有所增加。定期血脂检测 是糖尿病性血脂紊乱治疗的一项重要 临床工作。

4.3 HbAlc可作为糖尿病微血管病 变评估的指标^[19],T_anakat等对几千例 糖尿病患者经过6 ~ 9年的研究观察， 发现HbAlc如未超出参考值上限1%, 患者不会出现糖尿病视网膜病变和糖 尿病肾病；如超出上限1% ~ 2%，并发 症略有上升；超过2%,微血管并发症 的危险性大大增加。

4.4糖尿病性肾病的早期诊断指标 研究表明多项指标联合检测，有助于 糖尿病肾病的早期诊断。

4.4.1肾小球损伤标记物包括尿微 量白蛋白、尿微量转铁蛋白、血清微球 蛋白_C™、IV型胶原、纤维粘连蛋白、 板层素等检测项目，是反映肾小球早 期损伤及监测的敏感指标物。

4.4.2肾小管损伤标记物这是近年 来肾病实验诊断领域一个新的焦点。 它可分为两类：一类是肾小管上皮细 胞的各种酶(通称为尿酶）和从各段肾 小管脱落的抗原，如肾小管受损时，尿 中N-乙酰-8-D-氨基葡萄糖苷酶含 量会升高；另一类称为低分子量蛋白， 它虽不是肾小管细胞的固有蛋白，但 可以作为反映肾小管重吸收作用的标 记物，当肾小管受损时，尿中P2微球 蛋白、a微球蛋白（仅ctlmG)、视黄醇 结合蛋白含量会升高。

4.4.3血肌酐、尿素糖尿病患者应 定期检测血肌酐、尿素含量并计算内 生肌酐清除率，以了解肾功能，尤其是 已患有早期糖尿病肾病者。

S糖尿病相关基因检测

糖尿病是由遗传和环境因素共同 作用而形成的代谢疾病，其易感基因和K他一些常见疾病一样，极少数遵 照孟徳尔模式遗传。糖尿病相关基因 检测现阶段主要集中在流行病学、遗 传学研究:

已有研究证实，CTLA-4的多态性 4自身免疫性疾病的发生风险相关， 成为重要的易感位点，如1型糖尿病与 自身免疫性疾病发生的风险相关^^;; 2007年的全基因组相关研究（genome­wide as - soeiation ， GWA ) 已证 实在欧 洲人群中，包括CDKAL1、CDKN2A/B、 SLC30A8、IGF2BP2、HHEX、FTO 的 6个 基因与2型糖尿病和肥胖相关;KCNQ1 基因在胰岛中有表达，能选择性地使 K+通道阻断，刺激胰岛素的分泌 Grant等^报道，在冰岛人群中转录因 子7类似物2(TCF712)基因的变异可 使2型糖尿病的患病风险增加1.5倍。 钙蛋白酶10(CAPN10)基因也是家系 连锁分析识别的糖尿病基因。在墨西 哥裔美洲人中通过全基因组扫描，在2 号染色体上发现一个新的连锁信号， 包含CAPN10基因。随后定位克隆发现 CAPN10基因两个不同单倍型（121/112) 可增加2型糖尿病的患病风险上 海交通大学附属第六人民医院的研究 人员运用基因芯片技术，发现了两种 中国人群2型糖尿病易感基因。一种 参与葡萄糖代谢的酶的基因（G6PC2) 上，“缺陷”变异，可使个体患2型糖尿 病患病风险增加19%;肝细胞核因子 IB (HNF1B )基因，基因的一个变异 位点，与中国人2型糖尿病患病风险 密切相关，该“缺陷”变异可使个体患 2型糖尿病的风险上升16%。此外，在 发病年龄小于45岁的患者中，这个 “缺陷”变异起的作用明显增加，个体 患2型糖尿病的风险可上升27%^。 墨西哥、牙买加等国家均为糖尿病高 发地区，病例发病较早。资料显示牙买 加17.9%糖尿病患者是15岁以上的 青少年，墨西哥成人糖尿病发病率为 14.4%，发病年龄均在40岁以下，研 究发现两地早发性2型糖尿病患者很 少发生M0DY基因突变，2/3以上早 发病例体重指数大于25 kg/m²并具 有代谢综合征临床表现。Irving等^[26；; 认为，通过对墨西哥、牙买加早发性 2型糖尿病家族联合研究可能有助 于发现新的糖尿病易感基因，以及揭 示环境因素在该疾病发展中所发挥的 作用。

成都华西华科研究所研发生产多种糖尿病及并发症早期无创检测诊断系统

研发生产无创糖尿病及并发症早期检测诊断仪

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