成都华西华科研究所分析甲状腺病理发病机理与QCT骨密度软件体模检测

病理和发病机理

1.  甲状腺髓样癌（MTC) MTC典塹改变为C细胞 增生、恶变旦容易转移，多中心、双侧病变，组织学特异性 改变为基质淀粉样变^:im^]。

甲状腺髄样癌起源干甲状腺滤泡旁的C细胞，锒早 表现为C细胞增生，继之发展为结节样增生，可发展为甲 状腺髄样癌。

病变为多中心或多灶性，逐渐发展到一侧或双侧中 状腺，从增生到髓样癌形成的过程可能盅10年以上，因 而不能预测发生转移时间。当肿痫增大至直径以 上时，常见蝻邢淋巴结的转移。甲状腺髄样癌除W部淋 巴结转移外，还可远处转移到肝、肺门、肺间质、纵隔等 处。

甲状腺髄样癌的绍织学变化为淀粉样蛋白沉者，土 要特征为双侧及多中心病变。甲状腺病变无明显规律， 且无明显特异性，可有腺插、增生、胶体样甲状腺肿、甲状 腺癌、慢性淋巴性甲状腺炎等_u但是，由于甲状腺疾病在 一般人群中有很高的发病韦，因此MEN 2型病人中如合 并上述甲状腺疾病，可能意义不大，仍待进一步研究。

2.  肾上腺嗜铬细胞瘤（PC)典型改变多中心、双侧 病变，良性病变多，虽有恶性变m极少转移，无功能肿痫 发生率高nmw。

肾上腺啫铬细胞描多为良性，大多数为双侧病变，表 现为肾上腺髄质弥敗性或结节性增生及多发件嗜铬细胞 瘤。MEN2型病人的肾上腺嗜铬细胞瘤的组织学变化 发展过程类似甲状腺髄样癌，rr先表现为w灶性增生，继 之发展为弥敗性增生及嗜铬细胞瘤。常见的病理改变为 单个或多发性嗜铬细胞瘤伴有其余部分的髄质增生，嗜 铬细胞瘤可为单侧或双侧，恶性嗜铬细胞可S润肾卜.腺 包膜，但很少见转移，这与散发的恶性嗜铬细胞瘤冇很大 区别。

在MEN 2型的肾上腺病变中，无功能件抒t腺皮质 肿埔占的比例吋高达40%,主要包括皮质腺瘤或增生， 可为多个腺痛或结节样增生，但是也有功能性腺瘤可分 泌皮质醉或醛固酮，临床上表现为库欣综合征或原发性

醛固酮增多症。

3.  甲状旁腺甲状旁腺的病变可为增生或多发性甲 状旁腺癌，其组织学发展过程与甲状腺髄样癌的C细胞 增生和嗜铬细胞瘤的肾上腺髓质增生相似，即在甲状旁 腺细胞增生的基础上形成腺瘤，与MEN1型甲状旁腺的 病变相似^⁴^。

(四）临床表现

MEN2 A型和MEN 2B型两型的主要表现为甲状腺 餹样癌和嗜铬细胞桷，可同时或先后发生。每种肿瘤无 论发生在那种类型，其临床表现相同。MEN2B型中，多 发性黏膜神经瘤和类马方体型为其主要特征，易于识别。 多发性黏膜神经瘤以口腔黏膜多见，由含冇神经节细胞 和无包膜、扭曲的神经纤维团块组成，其中结缔组织极 少，故不同于其他的神经瘤。下面介绍这些肿瘤临床表 现的特点。

1.  甲状腺髓样癌（MTC> MTC在散发的甲状腺恶 性病变中约占6%〜丨0%,但在MEN2型中MTC则占 80%〜90%。MF-N2B沏发生MTC较MEN2A型更早、 恶性程度更高。MTC在FMTC,包括MEN2A型和 MEN2BJS (后者有类马方体沏），大约占所有MTC的 30% 〜35%〇

在MEN2A型中MTC发病年龄多在30〜40岁，但 MKN2B病人的甲状腺髄样癌发病更年轻，恶性程度高，1 岁或更甲-即可转移，存活时间较短。少于10%的病人可 有甲状腺结节或颈淋巴结肿大的非特异性症状。但占 50%〜60%的病人其肿瘤可经淋巴宵转移至颈部及纵 隔，也可经血行转移至肺、肝、脾、骨等脏器，成为MEN 2 削病人死亡的主要原因^u~⁴⁸⁹’^ul。

在MEN2型中，首先并最多出现的肿瘤为MTC,— 般出现在嗜铬细胞瘤或甲状旁腺功能亢迸之前，容易早 期诊断。

甲状腺iV.常的C细胞可分泌降钙素，由C细胞演变 成的甲状腺髄样癌细胞，除分泌降钙素外，还可产生多种 激索及其他生物活性物质，如降钙素基因相关肽 (CGKP)、生长抑素、前列腺素、ACTH或ACTH样物质、

[16]    羟色胺、组织胺醃、多巴脱羟酶、嗜铬粒蛋白等，故临 床上可偶见到伴有库欣综合征、面部潮红、腹泻以及其他 相应的生化改变和临床症状，称为异位激累综合 征[^M.^,,】₀

MEN 2坻甲状腺髓样癌的临床特点：①双侧甲状腺 均受累，病变为多中心或多灶性病变;②发病过程为C细 胞增生发展为结节性增生或演变成癌，在组织学上可见 前述多种病变同时存在；③一般在转变为癌时才发生转 移。最早转移为邻近淋巴结，也可通过血行发生远处转 移，如肝、肺和骨骼等；④结节坚实、质硬、无压痛、无包膜 和形状不规则，甲状腺a描为冷结节；⑤血消降钙素水平 明显升髙（可达丨OOOpg/mO;⑥如类癌样病变分泌其他肽 类激家如前列腺素和血宵活性肠肽则可有腹泻、腹痛和 颜面潮红等临床农现4

2•嗜铬细胞瘤 MEN2甩的嗜铬细胞瘤约67.8%

以上累及双侧肾上腺，肾上腺外者极为少见9散发性嗜 铬细胞瘤中，90%左右为单侧腺瘤，10%为肾上腺外嗜铬 细胞瘤。

在MEN2型综合征中，嗜铬细胞痛多发牛在甲状腺 «样痛之后。MEN2甩病人的嗜铬细胞瘤主要发现在双 侧背上腺，以分泌肾上腺素为主，典型症状有发作性高血 压，伴头痛、多汗、心悸、紧张、焦虑、面色苍白，以后可转 为潮红、胸闷、憋气、魄痛等。但约45%的病人无典型发 作史，仅有阵发性或持续性高血压。值得注意的是，严密 监测持续性离血压病人多可发现血压仍有波动，即阵发 性升卨。10%的病人症状和体征不典型，血压正常或偏 低甚至发生休克，已有在妊娠妇女或麻醉中发现MEN2 甩嗜铬细胞痼的报道。MEN2型的病人的临床表现与散 发性嗜铬细胞滷相似^^²⁰¹。

NEN2型嗜铬细胞描的临床特点：①嗜铬细胞瘤常 仅发生于肾上腺内肾上腺外如膀胱、胸腺、腹主动脉旁嗜 铬体等处的嗜铬细胞瘤极为少见；②病变虽可限于一侧， 但双侧肾丨•.腺受累者居多，但术后丨0年内后，原来未发 现肿瘤的一侧可再发生肿瘤；③嗜铬细胞瘤的形成过程 与甲状腺《样癌相似，即喑铬细胞疱常垃多屮心性并在 弥散性肾上腺《质增生的基础上形成。④大多为良性， 恶性嗜铬细胞瘤在MEN2铟中很罕见，吋见包腴浸润， 但不发生转移；⑤早期尿VMA可正常；晚期則尿中肾上 腺索、去甲肾上腺索和VMA均可升高；⑥、临床表现与 散发性相似。早期如果以分泌肾上腺索为主，则只有间 馱性头痛、心悸、情绪不稳、不耐热等，血压升离少，甚至 出现体位性低血压。妊娠、麻醉可出现休克。

3.甲状旁腺功能冗进症（hyperparathyroidim，HFT) 表现为HPT的甲状旁腺腺描在MEN2A沏中是发牛 最少的肿瘤，其临床表现与散发性甲状旁腺腺瘤相似，与 MEN1型中的甲状旁腺腺瘤有相同的特点，其肾损害较 MEN1型少见，骨病变也少见卜•⑴。

4•苔藓样皮肤淀粉样沉着症（cutaneous lichen amy­loidosis, CLA) 为MEN2A型的特征性表现，多发生于 背部皮肤。在皮肤病变出现之前3〜5年即有皮肤瘙痒， 然后皮肤出现有苔藓样病变。皮肤活检做免疫组化染色 可见来自真皮的角质蛋白（keratin)。K发病机制可能与 从颈椎到笫6胸椎神经根感觉异常而导致激惹性和摩擦 性淀粉样物质沉着有关¹^⁴¹。

5•先天性巨结肠症又称Hirschsprung病，W肠道 失去神经节支配所致。出生后1~2个月即可发病，衣现 为便秘、腹痛、腹泻、或两者交替，可有呕吐；体检时有结 肠胀气。一般每1〜3周排便一次。钡灌肠检査可见乙 状结肠近端及降结肠扩张明显，24h后结肠内仍有钡剂 残留"_⁴¹。

4.  多发性黏膜神经愤（mu丨tip丨e mucosa丨neuromas, MMN)为MEN2B型特异性改变，因此凡有多发件黏 腆神经痛，郴应考虑有尤MEN2B型病变，而且体表肿瘤 通过活检易于诊断¹

多发性黏膜神经瘤发生在部分病人。此肿瘤好发口

腔，表现为唇内神经瘤引起唇外翻，一般上下屏均受 口唇粗糙、肥厚，以上唇明显，舌增厚，表面不光滑，高低 不平，类似黑人。此体征在病人幼年或出生后即可见到。

因神经描可致结节样或弥散性眼睑增厚、结腴干燥， 表现为眼睑外翻、角膜肥大增粗，眼科裂隙灯检査可发现 角膜神经肥大增粗、角膜纤维。

肠道弥敗性神经桷可使肠道功能紊乱而出现便秘或 腹泻，X线检査可见肠边缘不整齐、肠黏腴皱襞增厚，可 有肠憩室、巨结肠等变化。

骨及肌肉的异常可表现为局部，特别是腓骨异常和/ 或全身性肌无力及感觉异常。

5.  类马方体型（marfanoid habitus)约 80 % MEN2B 型病人有类马方体甩，其特征为体型瘦长、四肢瘦长，关 节活动伸M过度、手指细长呈蜘蛛状手、足外翮、肌肉萎 缩，肌张力过低、全身脂肪稀少、皮下脂肪减少、鸡胸或漏 斗胸，脊柱后凸和股骨骺滑脱等等畸形，也可见到二尖瓣 脱垂等心血符病变。上述表现易于提示MEN2B型的线

农[卜4.11】承  0

(五）实验室检查

2.  甲状腺《样癌组织学研究证明，在MEN2型甲 状腺《样癌合并嗜铬细胞瘤的病变组织中，首先发生的 C细胞能产生降钙素（CT)，这一结果证实了 30多年来用 血钙和CT水平饿测家庭成员是否发生甲状腺《样癌 (MTC)。因此，这种甲状腺C细胞的增生导致血CT升 高是甲状腺手术切除的有力证据

[17]    血淸降钙索测定测定血淸降钙索水平是甲状 腺髄样癌的最好办法。甲状臁髓样癌细胞合成和分泌大 馕降钙索使血浆降钙素水平明显升高，但血钙水平维持 正常，因此测定禁食时血淸CT水平有辅助诊断意义。 如果禁食时血CT值正常则可选择静脉滴注钙或五肽胃 泌素可强烈剌激降钙素分泌，用于早期筛査和诊断原发 或复发性甲状腺餹样癌_s

[18]    五肽胃泌素试验空腹时于5〜10s内静注五肽 胃泌素0.5/zg/kg,于注射前和注射后2、5、10、15min分别 测定血淸降钙索水平。大于正常值有辅助诊断价值.此 试验有假阳性和假阴性。注射五肽胃泌索前给予钙剂则 可增加此试验的灵敏性。

[19]    钙兴奋试验静脉推注离子钙2.5mg/kg,30秒 内推注完毕。于推注前及以后每5min采血标本一次，共

测血淸CT。如注射钙剂后CT峰值比基础值大3 倍，或峰值达到300_Pg/mL即有诊断价值。此试验和五肽 胃泌索试验一样也有假阳性和假阴性结果。

[20]    组织胺试验异常正常人皮内注人组织胺后局 部出现水疱，周围红鼙，而甲状腺髄样癌病人由于血淸组 织胺鷗活性升高，可迅速破坏注人皮内的组织胺，只出现 皮肤水疱而无红卑，此试验有辅助诊断价值。

[21]    物理检査由于甲状腺髄样癌细胞组织易发生 钙化，故X线或CT检杳在颈部可见到边缘不齐的密度 均匀的团块状钙化灶，常呈多发性。当肿瘤转移到颈淋 巴结时，容易发生钙化而被发现。甲状腺触诊、CT、MRI

或放射性核索扫描可发现甲状腺结节或颈淋巴结肿大。

6.  其他半数病人血淸组织胺酶活性升高，在转 移性病例，升萵尤为明显，甲状腺切除术后则降为正常。 如有转移或手术残留，则持续升高，故测定组织胺酶是现 察病变变化的冇效生化指标，并可反映病程的演变过程。

3.  肾上腺嗜铬细胞瘤有功能的肾上腺嗜铬细胞瘤 中要分泌肾上腺索，并有相应影像学的改变

[22]    功能试验

[32]    儿茶酚胺、拷上腺素、去甲肾上腺素及其代谢产 物的测定测定24h尿中的儿茶酚胺、肾上腺素（E)、去 甲肾上腺素（NE)及3 -甲氧-4-羟基杏仁酸（VMA)有 助嗜铬细胞瘤，24h尿三甲氧基肾上腺素和三甲轼基去 甲肾上腺素有较高的辅助诊断价值。24h尿中的E/NE 的比值增加是MEN2型嗜铬细胞痛的特点，尤其是在阵 发性血压升高时。24h尿中的E、NE和儿茶酚氨测定是 因为用荧光法易于普及测定。现已有免疫方法测定，如 EIJSA法，较易开展，但准确性有待提高。

测定血浆中E和NE水平对嗜铬细胞瘤有重要意 义。由于循环中E和NE的半衰期短，采血后黹立即测 定并需在低温下保存和运转，因而测定血浆E和NE难 度大，而且E和NE的血浆渊定方法以高效液相色进仪 最准，但仪器昂货，不M开展和普及。

因MEN2型分泌的激素以E为土，故测定病人血浆 或尿中E水平升高，无高血压发作时，E可正常。但当病 程较长或肿瘤较大时，24h尿E、NE及代谢产物三甲氧 基肾上腺索（MN>、三甲氧基去甲肾上腺素（NMN)、 VMA排量均可增多。病变早期尿VMA排镦常常正常， 血浆儿茶酚胺水平的升高亦不明M。但N内许多医院条 件有限，难于开展血E和NE水平测定^

[33]    主要激发试验血压正常者，几种激发试验如胰 高糖索，酪胺等可刺激儿茶酚胺大M释放，但有一定危险 件，结果仅供参考。血压iF常时，做胰高糖素刺激试验时 血压升高同时测定血中E、NE水平有较高的辅助诊断价 值。

[23]    定位检杳

(2)    无创检奄几种定位检査如B型超声波、CT、 MR丨检査肾上腺、腹腔等部位可确定嗜铬细胞瘤结节性 质、部位和大小。同位索扫描试验^1M丨一间碘笮胍（MI- BG)肾上腺扫描可发现肾上腺外的嗜铬细胞瘤和恶性嗜 铬细胞瘤的转移病灶特异性和敏感性卨。近年来，同位 素受体扫描有了较大的进展，如生长抑素受体扫描不仅 提供了高准确性的定位方法，而且为生物治疗方法（如标 记配体同位素、化疗药等）提供f良好的前景。上述方法 均被认为是有效的、非创伤性的定位方法。

(3)    有创检杳见动脉剌激试验、分段采血、术中超 卢检査等。这咚有创检査难度大.但其定位诊断的价值 最商，可根据不同悄况酌情选择。

4.  甲状旁腺功能亢进生化检査及定位与MEN1 型相同。

5.  病理学检査 MTC可作活检，如甲状腺针吸活

检，一次不成功，可多次活检。在200倍的显微镜下，C 细胞敗在分布于甲状腺滤泡细胞中，每个视野<7个C 细胞则为增生；>20个细胞且聚集在一起，并扩展到滤 泡基膜外和破坏了甲状腺滤泡则为MTC。其他MEN2 型的内分泌肿描与散发性相同或相似，在手术中探査和/ 或做冰冻切片

6.  分子遗传学检査 MEN2型是激活编码RET的 基W突变所致。分子遗传学检査不仅有助于，而且可以 梢确地检出突变基因的携带者。种系突变测定是MEN2 型MTC的和治疗金标准目前有多种方法，可 根据不同需要选择。成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
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