成都华西华科研究所分析骨关节炎发病机制与QCT骨密度软件体模检测

骨关节炎的发病机制

尽管骨关节炎的研究取得了很大进庥，但是它的病 因与发病机制仍待进一步阐明。骨关节炎发生的危险因 索包括年龄、性別、力学应力和/或关节损伤、遗传因索、 肥胖和饮食习惯等，甚至炎性病程发挥作用。在#关节 炎疾病发生与发展过程中，关节软骨发生很多生化、结构 和代谢改变，细胞因子也发挥十分重要的作用。另外，关 于骨关节炎的发病机制还有很多力学假说，如创伤性# 关节炎。近年的研究表明，退行性改变姑骨关节炎关节 软骨改变的根本原因。不管病因究竞为何，关节软骨的 软化、破溃和局部剥脱以及关节边缘骨与软骨赘生物的 形成是骨关节炎根本的病理改变，并引起相应的临床症 状。#关节炎疾病过程中，以上病理改变的发生顺序，它 们之间的关系以及各自的病理发生机制目前尚不完全 明广。

一、软骨改变

关节软骨是骨关节炎发生改变的主典部位，也是与 正常情况相比变化最大的组织。

(一）形态学改变

关节软骨表面开始仅表现断裂，或者短的裂缝，在组 织化学染色上表现为基质均匀着色的改变。随着疾病的 进展，裂缝加深、表面渍疡深达软骨下骨，尤其以来自软 骨下骨血管造成的潮线分离较有意义。随苕疾病的进 展，软骨消失，软骨下骨裸露。开始时，细胞数目增多，形 成细胞簇或克隆（50个以上细胞为一簇）。边缘骨赘（os­teophyte) 具有不同的来源： 覆盖在骨表面的软骨似乎是 新软骨，而不是降解的旧软骨。骨赘往往是新形成骨，覆 盖以透明软骨或者纤维软骨帽，结构上具有很大的不规

则性。

(二）   生化改变

骨关节炎软毋中的水含里显著增加。当将OA软骨 浸人水中时，软骨明显肿胀。这些改变提示存留的胶原 框架减弱，并a很可能导致这一疾病过程的不可逆性。

骨关节炎软骨主要是n型胶原。is胶原的浓度虽 然增加，但是主要存在于覆盖骨赘的软骨中，这种软骨与 覆盖在关节表面破坏的软骨特点不同。尽管在骨关节炎 的软骨中并没有胶原浓度的明显改变，但是胶原纤维较 正常变细，正常悄况下中区的紧凑排列发牛变形。这些 改变导致软骨中水分含里增加和肿胀，进一步导致软骨 变形。

骨关节炎关节软骨的明显变化主要发生在蛋白多 糖。随着病情进展，蛋白多糖的浓度下降到正常的50% 以下。当病情加剧时，很少发生聚合，糖胺聚糖（glyco- saminog丨yeans, GAGs)链变短。硫酸角质素的浓度减低，

1.  硫酸软骨素相对于6-硫酸软骨家的浓度明显升商， 这反应了软骨细胞合成f不成熟软骨形式的蛋白多糖。 到了疾病的晚期阶段，关节软骨与番红精（Safranin-〇> 染料的结合力逐渐降低，该染色主要反应组织中蛋白多 糖的浓度。

(三）   代谢改变

骨关节炎软骨细胞的基质降解酶类的合成与分泌率 明显增加，并与关节炎的严重程度密切相关。参与降解 基质大分子的降解解类可以增加达到几倍。这些酶中研 究最为透彻的是酸性和中性蛋白酴，二者可以降解蛋白 多糖的核心蛋白。基质金属蛋白酶，尤其是基质溶家和 胶原醻，参与关节软骨的降解过程，这些酶类可以降解细 胞外基质的所有成分，与循环系统中的纤维蛋白溶酶和 局部合成的纤溶酶原一起，快速降解软骨。在滑膜细胞 和软骨细胞产生的丨L-1和TNF的作用下，软骨细胞以 酶原的形式分泌胶原酶、基质溶素和明胶酶。每种酶厣 都包括一个含有三个组氨酸残基和一个谷氨酰氨残基的 锌结合催化区域，可以在氨基末端的基团裂解后得以活 化。

尽管聚合素G1区具有高度抗蛋白酶解作用，G1和 G2区之间延伸区域的一个谷氨酰氨-丙氨酸键特别容 易受到蛋白酶的水解。低浓度的基®溶索可以很容易地 切割G1和G2区，降解聚合索并导致细胞外基质中蛋白 多糖（Proteoglycans, PGs)的丢失。一些降解的蛋白多糖 可以被软骨细胞淸除，其他则进人滑液中。

在关节软#组织中没有发现一种特异的透明质酸 酶，但有明确证据表明，有一种到几种溶醃体酶参与降解 透明质酸和6-琉酸软背素。研究表明，OA关节软骨中 硫酸软骨索链长度的减少是由于滑液中透明质酸酶的消 化作用，后者一旦在发生骨关节炎的情况下，可能扩散进 入关节软#中。虽然透明质酸的合成率比正常情况下增 加，但是OA软#中透明质酸的浓度仍然是降低的。骨 关节炎中这些解类活性增加的结果是蛋白多糖聚合物和亚基的降解，产生的蛋白多糖不能发牛聚合。

Ehrlich等研究证实，体外培养的关节软骨中存在胶 顷酶，骨关节炎的软骨中这种酶明显增加，从而表明它是 疾病进展的主要因素，并且与关节面的最终破坏宥关。 胶原酶可能参与胶职纤维的细化和导致软骨肿胀。关节 软骨中发现的三种胶原酶在骨关节炎中的作用尚待进一 步确定。

IL-1是软骨基质降解的主要驱动因子，主要由单 核细胞产生，包括滑膜衬里层细胞，也可由软骨细胞合成 通过自分泌发挥作用。丨L-1促进其他降解酶类的合成 与分泌，包括胶原酶、基质溶素、明胶酶和组织逛纤溶酶 原活化因子。

这些酶类对软骨具有很强的破坏性。这一体系的平 衡依糗两种抑制因子•.组织型基质金属蛋白觴抑制剂（ti­ssue inhibitor of metalloproteinase，TIMP) 和纤溶除原活化 抑制因子（plasminogen activator inhibitor - 1，PAI - 1)， TGF-(可以促进二者合成增加。这些抑制剂分别限制 了中性金厲蛋白酶的活性和纤溶酶厣活化因子的活性。 如果TIMP和PA卜1被破坏或者浓度不足以抑制降解 酶类的活性，基质溶素和纤维蛋白溶酶就会参与对基质 底物的降解。基质溶醜主要发挥两方面作用：降解蛋白 多糖蛋白核心和激活胶原酶。“双重打击"的笫二步是通 过纤维蛋白溶酶潋活前基质溶素，从而产生更具有破坏 性的基质降解酶。

尽管骨关节炎的软骨组织中蛋白多糖的浓度喊低， 在疾病的早期阶段，蛋白多糖、胶原和非胶原蛋白、透明 质酸和DNA的合成是增加的（这些提示细胞复制并导致 组织学上软骨细胞克隆形成）。因此，骨关节炎尽管是一 种退行性关节疾病，但是至少在一段时间内，随着病情的 进展，软#细胞的数目增多。这种明M的矛盾性反应，与 关节软骨的有限性损伤不同，这也解释了为什么与其他 的关节炎相比，骨关节炎进展如此缓慢，有时按照形态学 标准甚至是非进行性的。但是，当疾病进展到足够严重 的时候，细胞数目将下降，蛋白多糖的合成明显减少，软 骨细胞的修复失败，将导致关节软骨破坏，软骨下骨裸露 成为关节的表面。

组织中蛋白多糖水平降低，而当与蛋白多糖合成增 加同时发生时，将意味者蛋白多糖的代谢转换率明显增 加。因为骨关节炎的软骨肴起来缺乏TIMP,所以蛋白 多糖水解酶及其抑制因子化学剂S的失衡对软骨的崩解 可能史为重要。

骨关节炎中蛋白多糖合成里虽然是增加的，但是质 最能不正常。骨关节炎软骨细胞合成的蛋白多糖无论 在组成还是在GAGs的分布、亚基团的大小及其与透明 质酸聚合的能力上都与正常悄况+同。

这些观察结果提出以下问题：骨关节炎情况下合成 的蛋白多糖是否在结构上与未成熟组织的蛋白多糖结构 上相似，能否满足成人软骨的生物力学痛求？是否新合 成的分子在组织中以足够的生化稳定性存在？骨关节炎 软骨中蛋白多糖和胶原等大分子合成能否足够发挥其生物力学功能？这些修复分子的错误构成能否加速软骨的 崩解？研究结果显示，在骨关节炎中以上悄况都有可能

发生。

(四）   基质改变

骨关节炎是怎样发生的呢？人体骨关节炎的始发过 程并非很容易研究淸楚，因为很难有机会介人疾病的早 期病程。半月板切除的兔OA模型和前交叉韧带切除的 狗0A楔型与自然发生的骨关节炎的早期病程很相似。 但是这两种模型仅代表继发性骨关节炎，主要由膝关节 紊乱导致。

狗OA模型的最早期改变是软骨中水分含最的增 加，这在关节不稳定后的数天就可以检测到。开始，过度 水化仅发生在胫骨平台和股骨髁的软骨m部，m是马上 扩展到整个关节软骨表面。在人OA的关节软骨中也存 在类似的水分含童增加，被认为是早期甚至不可逆的基 质改变。

另外，狗OA模塑的起始阶段蛋白多糖较正常更容 易提取。这种改变在兔及狗骨关节炎模型或者人体自然 发生的骨关节炎中也会出现。这可能与组织中水含最增 加，允许提取液更大的通透性有关。骨关节炎软骨中水 含ft增多的原因目前尚不知晓，但它意味着胶原网架弹 性限制结构的削弱，使得亲水性蛋白多糖肿胀，达到高度 水化。观察骨关节炎软骨早期改变的超微结构发现，接 近表面的胶原纤维的方向改变以及纤维间距异常增宽。

和正常情况相比，狗OA模甩新合成的蛋白多糖中 含有较商的硫酸软#索和较低的硫酸角质素。而且，蛋 白多糖的聚合性在早期阶段明@受损。这些改变发生在 整个膝关节关节软骨纤维化或者其他形态改变以前。此 时，蛋d多糖的浓度正常或者稍增离。这解释了为什么 OA软骨纤维软化相邻部位的正常软骨总体的强度均有 所下降。随着疾病的进展，局部的软骨溃疡逐渐形成，可 见到蛋白多糖丢失，伴随聚合缺陷的进一步发展，GAG 构成的持续异常和硫酸软骨素链长度缩短。当蛋白多糖 丢失达到一定程度时，水含置逐渐低于正常。

随着OA的进展，基质蛋白多糖发生很大程度的丢 失，但是在疾病的早期阶段，蛋白多糖无论在浓度还是在 含量上都可能增加，软骨较正常增厚，与SafraninO的染 色强度也增加。总的来讲，与蛋白多糖的合成率相比，蛋 白多糖的浓度反应了软骨细胞修复活动。

关于OA发病机制，很多研究人贸持有一种观点认 为机械应力损伤软骨细胞，引起降解酶类的释放，导致软 骨发生纤维化和基质崩解。但是.Freeman认为，机械力 学因素可能开始只是损伤了胶原结构网架，而非细胞本 身。尽管OA软骨纤维化表现为蛋白多糖的降低，但是 目前尚不淸楚，蛋白多糖的减少导致纤维化的发生，还是 后者的结果。

(五）   生物力学改变

OA软骨基质蛋白多糖的丢失导致软骨压缩强度和 婵性降低，水通透性增高。前者导致更大的力学应力作

用于软骨细胞，后者导致在软骨承受压力负荷时组织液 丢失增多，基质内溶液的扩散增多。这些表现缘于降解 酶类及其抑制因子，从滑液中进入软骨或在软骨细胞边 缘合成后穿过软#，发生相互作用的结果。软骨蛋白多 糖的丢失也会通过使表面液膜的产生受损而影响软骨的 自身润滑作用。成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
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