成都华西华科研究所分析骨关节炎滑膜改变与QCT骨密度软件体模检测

骨关节炎滑膜改变

过去认为，骨关节炎与关节内炎性改变无关。因此， 许多人仍称之为骨关节病，用来表述该病缺乏滑膜的改 变。大多数悄况下，骨关节炎的滑膜屮仅有少数淋巴滤 泡分布，滑液中淋巴细胞数目少于2000/mm³,而且很少 出现类风湿关节炎样的滑膜血管翳。但是有时骨关节炎 的确有滑膜炎症发生，这可能是晶体诱导的滑膜炎（碳酸 钙和焦磷酸钙盐）或软骨的崩解产物在滑膜中沉积所致。 例如，体外情况下，硫酸软骨素可以激活Hageman因子， 引发激肽通路。如果这种情况下发生在体内，可能导致 骨关节炎单核细胞沒润和滑膜血管的增生。不管原因为 何，低度滑膜炎可以导致关节囊纤维化和挛缩，从而引起 疼痛和肌肉的痉挛。

关节软骨受力和鷗性降解在关节表面产生的磨损顆 粒，经常出现在骨关节炎的滑液中，并可以促进胶原酶和 其他来自滑膜细胞和巨噬细胞水解酶的释放。

尽管较类风湿关节炎中少见，但是在骨关节炎中仍 然可以见到免疫球蛋白和补体沉积在关节软骨表浅区的 胶原网架中。这提示由软骨崩解后产物作为抗原引起的 免疫复合物沉积，在关节内慢性炎性反应中发挥作用。

Milwaukee肩综合征代表一种破坏性骨关节炎，滑膜 有炎症反应，但是滑液中无白细胞增多。肩关节的肩袖 退变和严重的骨关节炎中经常出现羟基磷灰石沉积在滑 膜组织中。

假如退变肌腱中释放的晶体促发滑膜单核细胞释放 胶谀酹，导致软骨崩解，这将进一步加剧滑膜中酶类的释 放。不管炎性改变的原因究竞为何，即使很小，滑膜中 IL-1和TNF的增加经常与骨关节炎密切相关，并且是 退行性病程的W著特征。

一些炎性关节疾病，如类风湿关节炎、关节急性细萌 感染和结核性关节炎常伴有继发性骨关节炎。软骨的破 坏开始主要是_性的，由关节腔中的白细胞和滑膜组织 中释放出的水解类促进基质的降解。另外，IL-1可 以抑制软骨细胞合成蛋白多糖或者加速基质蛋白多糖的 降解。由关节制动或者非负重导致的软骨营养的破坏， 可能是炎性关节疾病软骨崩解的质因之一，也可作为骨 关节炎疾病始发的一个附加周素。

三、   骨的改变

(一）骨赘形成

人们把OA研究的兴趣部集中在OA软骨崩解发生 的机制上，而对关节边缘和软骨病损基底部骨性增生的 发生却很少注意，骨赘形成可能是OA关节活动受限和疼痛的主要原因。人骨关节炎中骨赘的软骨中含有大最 的I甩胶原。骨赘软骨中的硫酸化蛋白多糖在单体大小 和主要成分(6-硫酸软骨索）组成上与正常的软骨相似， 但是相对缺乏硫酸角质索，不能与透明质酸相互作用。

OA#赘发生的病理生理与软骨变性的关系目前尚不 完全淸楚。实验诱导的骨关节炎模型中，可以有#赘形成， 但关节软骨基本正常。骨赘的形成增加了关节承受负荷的 面枳,并且在一些情况下与关节软骨的早期退变有关。

骨赘的形成可能是血管穿入变性软骨基底层的结 果，或者可能是关节边缘的软骨下骨小梁应力性骨折发 生异常愈合的结果。在狗实验性黃关节炎模型屮，除关 节不稳3天后，就会出现滑腴与骨膜和关节软骨交汇的 周边部分骨赘形成。除了新的软骨增生以外，骨性肥大 也是骨关节炎的显著特征，并且与血背化增加有关。

其他研究M示，骨性增生可能缘自静脉阻塞。在人髋 关节骨关节炎中，静脉造影M示静脉回流发生明显改变， 推测这可能因为髓寘受到软骨下囊肿的压迫和软骨下小 梁增厚，导致髄内静脉曲张形成。OA软骨下囊肿的形成 可能是因为滑液在压力下经过病变的软骨缺陷进人软骨 下造成，也可能来自软骨下骨的坏死区域。囊肿内静脉压 的升高和改逹的骨小梁可能是骨关节炎疼痛的原因。

不管骨赘形成的原因为何，关节制动可以有效的防止 骨赘形成。应用糖皮质激素珂以在实验性骨关节炎模型 中明显减少骨赘的大小和发生。应用双膦酸盐，一种抑制 骨吸收的药物，可以有效降低前交叉韧带切除诱导的狗 OA模沏中软骨下骨的转换，该部位是骨吸收和骨形成相 藕联的部位。但是，很明显，该药物对骨赘形成无明显作 用，因为背形成通过软骨内骨化发生，而与骨吸收无关。

(二）软骨下骨改变

几十年来，人们一直忽略了软骨下骨在骨关节炎疾 病发生和发展中的作用。在人骨关节炎或相应的动物模 型中，软骨下#的厚度和成骨细胞的活性都发生了改变。

1.  骨关节炎软骨下骨改建异常的原因关节软骨 的退变过程与软骨下骨改建和骨硬度增加有关^|15)。骨 关节炎软骨下骨骨小梁的显微骨折愈合后产生硬化骨 质，不再发挥震法吸收作用。软骨下骨硬化增加了胫骨 平台近端和远端骨小梁的张力。目前虽然没有直接的实 验证据证实，但是，这种张力改变可能导致已变性的关节 软骨发生损伤。软骨下骨硬化可能引起更广泛的#改 变，使骨密度和骨最增加。骨关节炎患者骨童储备佳，这 与体重无关。原发性骨关节炎和骨质疏松很少共存。骨 赘形成和股骨骨密度的关系表明骨形成在讶关节炎的病 理生理过程中发挥重要作用。

在自发性骨关节炎动物模型中，骨密度和类骨fi的增 加比软骨的改变更严仅在晚期骨关节炎动物模型中， 软骨纤维化和丢失程度才超过骨的改变¹同样，在育 龄豚鼠骨关节炎棋型中，软骨下骨的厚度与骨关节炎形成 无关。但是，在高龄豚鼠动物模型中，软骨下骨厣度与年 龄增加有关，并与软#退变同时发生^[171。这种明显的对 比显示软骨下骨活性增加在骨关节炎疾病中的作用。

在骨关节炎患者中，^wTc标记的双磷酸盐摄人增加 提示软骨下骨的活性增加ⁿ⁸¹。在软骨下骨活性没有发 生明显变化时，软骨并没有出现进行性改变，这在其他动 物模型中也有类似发现。骨关节炎软骨下骨小梁的厚度 增加反应了类骨最的增加，而与骨矿化增加无关。这提 示骨关节炎是一种全身代谢性骨病。

骨改建是一个紧密调控的过程，藕联两个重要生理 活动间的平衡：成骨细胞介导的丨型胶原矿化和破骨细 胞对基质的销蚀。#关节炎患者的骨改建指标（如反映 骨形成和骨吸收的血淸学指标）是增加的，骨关节炎患者 骨改建存在异常和矿化减低。事实上，对骨关节炎患者 尸检时，股骨头与正常情况相比较骨矿化程度低，股骨近 端松质#m损伤的分布较正常人广，说明了骨关节炎患 者存在骨质特性的差异^twl。骨关节炎廷缓了骨改建过 程&尽讶这些现象说明关节软骨和软骨下骨之间存在明 确的联系，但是至今并未揭示这种联系的本质及机制。

2.  #关节炎成骨细胞代谢异常的证据骨关节炎 患者新骨合成超过降解，主要表现在膝关节扫描异常的 患者滑液中骨钙素含m(骨形成标志）和血清中〇s- teopomin(骨特异性的基质蛋白）水平升离。因为创伤早 期Osteopomin的水平增加，这些结果表明在疾病早期就 存在骨细胞活性的改变。Gevers和Dequeker的研究表 明.手#关节炎患者血淸和皮质骨中骨钙素水平均升高。

付关节炎患者成骨细胞胶原与非胶原蛋白（如骨钙 素）合成失衡导致骨量增加，而骨矿化没有相应增加。胶 质含最的异常也可导致矿化异常，例如骨关节炎患者股骨 头的骨小梁中I型胶厣增加。只有I型前胶原才能矿化, 正常骨中丨甩胶原由al链、〇2链按照2.4:1的比例组成。 但是，在#关节炎患者骨组织中，组成比例在4:1和17:1 之间^W。在〇2敲除小鼠中，al同源体导致骨强度降低 50%^[2U。亊实上，骨关节炎的骨组织中〇2链的减少导致 胶原纤维史紧密包装，并进一步使交联减少和胶原纤维中 赖氨酸的过度羟基化，这可能导致了矿化的降低。

因为骨关节炎患者离体培养的成骨细胞显示骨钙素 和碱性磷酸酶含里增加，这说明骨关节炎患者体内异常 是细胞代谢异常的结果，而非全身调节改变导致。维生 素D3和PTH水平在骨关节炎患者中是正常的，而二者 在体内均可以抑制胶原的合成。但是，骨关节炎患者成 骨细胞在体外情况下可以抵抗PTH的剌激作用，因为 PTH受体表达降低，有利于胶原的合成^[221。但是，在体 内情况下与胶原降解异常是否有联系目舫尚属未知。骨 关节炎近端松质骨组织屮两种基质金W蛋白觯（MMP- 2和MMP-9)的活性均增高，这可能与胶原基质的异常 沉积有关。但是冃前仍然并不淸楚.导致骨关节炎患者 骨组织丨型胶职al链、〇2链的分布异常的原因。

3.  参与骨代谢的生长因子和细胞因子近来有证 据表明，在骨关节炎疾病始发和/或进展过程中，软骨f 骨组织中的细胞因子和生长因子发挥重要作用。亊实 上，骨组织中产生许多炎性细胞因子和生长因子，参与组 织改建，这些因子也参与软骨代谢调节。早期病理学研究证实，#关节炎早期，潮线出现裂缝或孔隙，软骨下种 间室的细胞因子和生长因子通过这种途径聚集到被覆骨 表面的软骨中。因此，骨源性细胞因子、生长因子可能驱 动软骨代谢，其中包括胰岛索样生长因子-1UGF- 1)、 转化生长因子-1(丁0卩-1〉、丨1--1和几-6等。丨0?- 1和IGF-2及TGF- 1的水平在骨关节炎患者远离负 重关节的髂嵴中水平升高，这提示骨关节炎存在全身件 骨代谢功能紊乱。丨GFs是调节针形成的最車要的生长 因子，也是介导#关节炎软骨和骨组织改变的重要因子。 骨关节炎软骨下成骨细胞产生丨GF-1水平升高，而丨GF 结合蛋白较正常水平低，进而导致游离IGF- 1水平升 高.可促进骨改逑.坩加#硬度、促进软#基质降解。 TGF-1和1GF-1也参与基质沉积和转换_〇 TGF-1剌 激*质合成和胶质酶的活性，而IGF- 1抑制骨细胞中 MMPs的作用。因此，两种生长因子的增加有利于骨组 织中的基质沉积并抑制降解。但是，TGF-1作用与OA 的进展情况更相似，而且所有骨关节炎成骨细胞产生的 TGF-1水平都升商。近来根据体外情况下分离培养的 软骨下成骨细胞PGE2和IL-6产生的水平，将骨关节 炎患者分为低水平组和萵水平两组^:23:。这与Tardif最 早观察到的0A患者存在两种生理功能不同的软骨细胞 的结论相类似。这些现象可能与0A患者周期性和进行 性改变有关，例如近来Kaynauld等人发现，有些患者病 情进展迅速，而有些患者进展缓慢。研究显示，根据Leu- kotriene B4也可以将患者区分为两类，而且Leukotriene 是比FGE2史强的炎性介质。这u了能解释了 〇A软骨细 胞中n-3多聚不饱和脂肪酸通过对炎性过程的调节发 挥的保护作用^[2<1。

在骨细胞产生的各种细胞因子和Eicosanoids中，IL -6、IL — let和PGE2、Leukotriene B4是细胞夕卜基质中最 甫要的调控因子。丨L-la和1L-6可以通过作用于一些 MMPs直接促进软骨和骨基质降解。骨关节和正常个体 中PGE2和Leukotrine B4不同水平，可以促进骨关节炎 患者骨形成和新的基质沉积，但是这种基质的矿化程度 较低。实际上，PGE2低浓度时促进骨形成而高浓度时抑 制骨形成。PGE2可以促进胶职合成和成骨细胞的增殖。 相反，Leukotriene剌激破骨细胞的分化和骨吸收。

4.  软骨下伢与关节软背之间交互作用的证据骨 关节炎患者关节软骨降解的始发环节至今仍然尚不淸 楚，但是，这一过程中软骨下背可能发挥很大的作用。一 个可能的假说是软骨下骨局部产生的细胞因子、生长因 子和PCs通过软骨-骨间隙滲透，促进软骨降解。事实 上，许多研究表明，软骨和骨组织中存在孔隙和裂缝，成 为这些间室中生物分子传递的通路。在这种情况下，如 果骨关节炎软骨下骨的成骨细胞产生异常增多炎性细胞 因子.将影响被覆的软骨。这与Westacott等人的体外观 察结采相一致，骨关节炎成骨细胞培养介质中存在促进 软种降解的因子^[15)。

实验结果表明，肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor, HGF)是骨与软骨组织间交互作用的重要介质^[261。

近来，两个研究组的结果表明，毋关节炎患者纤维软骨深 层中HGF的免疫组化染色最强。最可能产生HGF的细 胞足位于软骨细胞深层骨板的成骨细胞，而软骨细胞并不 产生HGF。以往人们认为成骨细胞不能产生HGF,怛是 M近研究表明，从松质骨中分离出的成付细胞可以产生 HGF^¹。而且实验研究M示，骨关节炎患者软骨下骨中 分离的成骨细胞较正常个体能产生更多的HGF。更重要 的是，HGF可以诱导软骨深层胶职酶-3的产生，参与骨 关节炎软骨的降解，这与HGF产生的部位一致。这说明 在软骨下骨的成骨细胞合成和表达HGF以后，后者可以 通过局部血管和/或孔隙到达关节软骨的深层，进而促进 关节软骨的降解和/或增加软骨的改建。

尽管以往认为软骨钙化层是不可穿透的结构，两个 研究组的实验表明在软骨下区域和未钙化软骨出现许多 孔道。Sokoloff等人的研究表明，在老年人的关节软骨的 钙化层出现微缝。软骨下骨板中微缝和血管化的出现将 容易使体液因子从软骨下#板中渗透到软#基底层，促 进骨关节炎发4:和发展^[M1。另外一项研究表明，维生索 A衍生物可促进软骨下骨增生而进一步导致关节软骨进 行性退变，促进关节软骨中丨型胶原的合成，这与骨关节 炎的特点相类似：软骨下骨增生，进人退变的关节软骨 中，受累的关节软骨产生一种调节发育的基质分子，成骨 细胞剌激因子-1，正常情况下，成骨细胞剌激因子- 1 在胎儿和骺端软骨生长板中表达，而关节软骨没有表达。 这说明Vit.A衍生物促进软骨细胞去分化，与骨关节炎 的表现一致。关节软骨与软#下#的联系还反应在自体 软#细胞移植的效果比骨-软骨栓移梢的有效性要差， 前者产生纤维软骨而后者保持透明软骨的特点。

以1:研究表明，关节软骨和软骨下骨应该作为一个相 互作用的功能单位来考虑。在骨关节炎疾病发生过程中 软骨下骨发挥着重要作用。这需要进一步的实验证实，因 此一个新的研究热点就是建立体外培养棋型对软骨下骨 和关节软#之间的相互关系和作用进行深人的研究。成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
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