大豆异黄酮预防骨质疏松的作用机理 (Action mechanisms of soybean isoflavones on pre­venting osteoporosis)

大豆异黄酮预防骨质疏松的作用已基本被证实，但 其作用机制尚不淸楚。目前较为认可的结论是大豆异黄 S对细胞直接发挥作用的途径与雌二醉相同，包括基因 作用（细胞核受体途径）和非基因作用（膜受体途径）两种 方式。基因作用是指大豆异黄酮分子与细胞核上的雌激 索受体结合，从而阻碍雌激素与其结合（抗雌激索）或微 弱结合（减弱雌激素作用>。雌激衆受体的主要作用被认 为是通过结合于DNA的特殊位点而开启或关闭基因，从 而改变细胞内特殊蛋d的产生。非蓽因作用可能包括雌 激素改变细胞蛋白活性的一些作用，可良接抑制细胞内 调节蛋白（如调节酪蛋白激酶的活性，调节拓扑异构酶的 细胞分化和复制周期）或调控其他一些蛋白的活性。

大豆异黄酮随血液分布全身，被组织摄人细胞后，与 细胞核中的雌激素受体结合，对基因的表达进行调节，从 而影响细胞的增殖、分化。雌激素受体（EK)有ERa和 F-Rp两个亚甩，现代研究认为成骨细胞和破骨细胞内均 有ERa和ERp存在，但ERa和ER{3分布比例不尽相同， 大试异黄酮与这两种受体的结合亲和力也不同。由于大 豆异黄酮具有雌激素样和抗雌激素样双向作用，这是否 成都华西华科研究所分析大豆异黄酮预防骨质疏松的作用机理与QCT骨密度软件体模检测

和大豆异黄酮与不同受体结合所产生的生理效应不N有 关尚不淸楚。

有观点认为大豆异黄酮作为较弱的雌激索激动剂或 拮抗剂，当它与成骨细胞内的雌激索受体结合后，剌激成 骨细胞分泌胶原鶄、释放生长因子和细胞因子，加强成骨 细胞的活性、促进骨基质的产牛、分泌和钟矿化过程，加 速骨形成过程；与破种细胞内的雌激素受体结合后抑制 其破骨活性和骨吸收过程；从而维持成骨细胞和破骨细

狍活性间的动态平衡，冇效地预防骨质疏松。

1.  对成骨细胞的调节作用大豆异黄酮对成骨细 胞可产生一系列的直接作用，包括细胞增殖、酶活性改变 和蛋白质合成等。研究表明大豆异黄酮通过与雌激索受 体的结合，并由此产生作用。但也可能通过与雌激素受 体无关的途径发挥作用。例如一些研究表明金雀异黄素 可抑制拓扑异构酶n ,因而千扰细胞周期，其它还S丨能与 膜上的肽类受体结合而产生一些非雌激素作用。

通过体外研究金雀异黄素和大豆黄索对成#细胞 MC3T3-E1蛋白合成的作用，发现金雀异黄素和大豆黄 素都可增加成骨细胞胞浆内tRNA合成酶的活性，剌激 成骨细胞MC3T3-E1蛋白质合成，这些作用都可被放 线尚酮抑制，从而推断金雀异黄素和大豆黄索可能通过 瀲活tRNA活性、促迸蛋白质合成来刺激成骨细胞的形 成。同时金雀异黄索对骨细胞增殖和分化有一定影响， 金雀异黄素可剌激骨细胞增殖，增加骨碱性磷酸酶活性 和胶原蛋白合成，并与表皮生长因子有协冋刺激骨细胞 增殖的作用，其对骨细胞的作用与其抑制酩蛋白激酶活 性有关^[28]。

2.  对破骨细胞的调节作用大豆异黄酮对破骨细 胞的影响主要表现为抑制破骨细胞的增值。金雀异黄索 和大豆黄素作用于培养的大鼠骨髓基质细胞后，不仅能

著抑制破骨样多核细胞（MNCs)的形成，而且可通过 Ca>信号传导途径诱导其凋亡；金雀异黄素能够降低骨 髓基质ST2细胞RANK mRNA的水平，而升卨其#骨_ 子(OPG)的mRNA表达；金雀异黄素也是拓扑异构酶II (topoisomeraseD )的特异性抑制剂，它可通过抑制其活性 来减少破骨样细胞的形成。

在对大豆黄素和170雌二醉对体外培养破骨细胞的 活性和分化的研究中发现，由la，25-(OH)₂VD3诱导的 破#细胞数#，受到大豆黄索和170雌二醉的抑制，抑制 率分别为58% ±8%和52% ±5%;成熟的破骨细胞骨吸 收面积分别降低39%和42% ;破骨细胞的始祖细胞分化 也受到抑制。此外，大豆黄索和雌二醉可促进caspase-8 和caspase-3的分裂和骨髄单核细胞DNA的分裂，这两 种成分都可由雌激索受体ERa和ER3进行调节。因此， 大豆黄素和170雌二醉抑制破讶细胞的分化和活性表达 的部分原因是由雌激素受体前体物介导的。

酪氨酸激酶pp60(c-_src)与破骨细胞膜的酸传递有 关，体外研究发现金雀异黄素娃一种酪氨酸激鷗抑制剂， 在大约丨0_Mm_〇L/L的剂录下能够抑制破骨细胞膜HC1通 透性的50%。

3.  其他的作用机制（Others action mechanisms)

大豆异黄酮可以影响细胞的生长，渊节脂质代谢，达

到较低的血胆阗醉水平和预防骨质丢失。这些效应很可 能是由于大豆异黄酮对基因表达的椬物化学效应引起 的。用低大豆异黄酮蛋白和高大豆异黄酮蛋白喂养雌性 肥胖大賦，进行62个基因序列的检测并与酪蛋白对照组 比较，结果发现大鼠的肝脏mRNA有差异。由_CDNA分 析进行定敢，表明大豆饮食组在33个mRNA序列中比

对照组高2倍多。相关基因包括carnitine palmitoyl­transferase I ， 基质 细胞起 源因子 1 ， 蛋 白质相 关因子 MYCmKNA，基本转录结合蛋白及未知功能的基因序 列；29个mRNA序列低于2倍。大多数检测的基因结 果表示在高剂M组和低剂里组之间没有差异。因此，大 豆蛋白和酪蛋白之间的差异引起了 mRNA含S的改 变【^29:。

最新研究表明大豆异黄酮可直接作用于小肠促进钙 的吸收。通过对小肠切片分离细胞测最体内钙的转移， 发现大豆蛋白中的大豆异黄酮能明M抑制去卵巢大鼠十 二指肠和结肠细胞中钙转移的减少，而不依赖于胰岛素 生长因子-I、25(OH)VD,、l,25(OH)₂VD₃。这项研究 预示着大豆异黄酮能够改善肠道内钙的吸收，同雌激素 样作用有关，但是没有卵巢刺激功能，其作用机制还需要 进一步的研究³°。

金雀异黄衆可抑制酪気酸蛋白激酶（PTKs)的活性， 并可抑制破骨细胞对骨的重吸收。利用细胞夹层技术来 研究金雀异黄素对鼠破付细胞钾离子电流I(Kir)的影 响，结果发现金雀异黄素与丨（Kir)有明显的剂量效应关 系，并且不受细胞外钙离子浓度变化的干扰；没有PTK 抑制活性的大豆黄素对I(Kir)也有弱的抑制作用，但是 金雀异黄苷没有作用。

三、大豆异黄酮的摄入置及安全性（Soybean isoflavone intake and its safety)

由于不同种族人群的饮食习惯不同，各地大豆食品 异黄酮含里不同，以及调査样本最较小，很难估计在日常 饮食中摄人的大豆异黄酮量。比较一致的观点认为亚洲 国家，例如日本、中国、印度尼西亚等国家口常摄人大豆 异黄酮的贵较高，大约在15~50mg之间，西方国家，尤 其是白种人摄人较少，有报道英国人每天大豆异黄酮摄 人ft小于lmg，一般情况下每天每公斤体重摄入2mg的 大豆异黄酮是安全的。

虽然在大豆食品摄人的几千年历史上，没有发现其 长期摄人对人体的有害作用，佰近年来随着大豆异黄酮 提取物被人为的添加到各种食物中，或以浓缩的产品爽 接被人体摄人，植物雌激素大豆异黄酮的安全性问题，尤 其是对大豆配方乳品喂养的婴儿生长、发育的影响引起 人们的注意。目前的研究结果显示，摄人大豆配方乳品 的婴幼儿血清中异黄酮水平较高，但对婴幼儿时期用大 豆配方乳品或牛奶配方乳品喂养的成年人调杏发现，这 两组之间的男性或女性在身高、体重、靑春期发育、包括 不孕在内的生育水平以及癌症等方面没有显著件差异。

对大豆食品过敏的人员，应避免大豆制品或含有大 豆提取物的摄人；患有乳腺癌和骨质疏松症的女性，由于 植物雌激素降低乳腺癌治疗药物他莫昔芬（_tamoxif_en)和 雌激索拮抗剂宙洛昔芬（raloxifene)的疗效，在服用 tamoxifen或raloxifene时应减少或避免异黄酬的摄入。 甲状腺功能减退的患者不宜服用异黄酮补充剂，但R常 大豆食品的摄入不受限制。成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
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