成都华西华科研究所分析骨质疏松异丙氧黄酮制剂与QCT骨密度软件体模检测

异丙氧黄酮制剂

黄酮类化合物是一大类在化学结构上带有苯-(r) -吡喃酮衍生物的化合物，这类化合物可以由高等或P； 等生物合成。我们现在已经认识了成千上万的黄酮类4 子并将它们按化学结构一一分类。黄酮类分子的复杂件 主要还表现在它具有多种生理特性和药理特性。它们广 泛的分布于人和动物的食品当中，在--些西方国家，人均 黄酮类化合物摄入a已经超过了一克。

黄酮类化合物是民间治疗甲状腺疾病和其他内分泌 疾病药物的主要组成成分。药理学家对它们作用于动物 和人体的显著生物学活性作了深人的研究。早在20世 纪30年代，药理学家就因为黄酮类化合物具有少量的维 生索C的活性，而将其归为具有短暂生物活性的“维生素 K’。由于黄酮类化合物具有抗氧化，抗微生物，抗突变， 抗癌防癌的生物活性，几种黄酮类化合物已经被开发为 药物和食物补充剂。

(一）类黄铜的化学结构和药理特性（Chem- ical Constitution and pharmacol property of fla- vanoid)

[16]    化学结构苯丙氨酸是生物合成黄酮类化合物的 第一步，苯内贫酸由苯乙烯酸和P-香豆索酸合成。黄 酮类化合物的中心由A.B两个苯环构成，两个苯环由一 个杂环的吡喃环C环构成，这二个环构成黄酮类化合物 的基本结构。黄酮类化合物和异黄铜类化合物的主要不 同点在于它们B环上的2号位和3号位不同。羟基化， 甲氧基化，盐酸化和糖基化的作用模式使得识别成千上 万的黄明类分于成为吋能。氣化作用较易发生在B环， 氧化后R环在軾原子位打开。糖基化作用通常发生在2 号位或7号位，而生成L-鼠李糖，D-葡萄糖，半乳糖或的认识。

者树胶醛糖等碳水化合物。羟基化作用通常发生在3号 位，并且可以产生黄酮类化和物的两个亜类：3-羟基货 酮类化合物（黄醉、黄烷醉和邻苯二酚）和3-脱氧黄 酮类化合物（黄酮和黄烷酮>。

1.  生物学和药理学特性

(U生物学特性由于黄酮类化合物可以和不同醃 分子的不同活性区域相结合，所以黄酮类化合物可以抑 制很多在结构上相似性很少的酶的活性。以下是常见的 几个例子：

1.  黄酮类化合物能够抑制5-酯质加氧解和环加軾 牌的活性，从而抑制花生四烯酸代谢产物间的相互作用。 ②黄酮类化合物还是透明质酸酶的强抑制剂，这种酶可 以通过透明质酸的解聚作用而影响超敏反应和血背渗透 性。③黄酮类化合物的抗氧化作用在防止氧中毐的过程 中起重要作用，其机理可能是通过转移电子和与S金厲 离子结合而抑制氧自由基的生成，从而抑制NADPH诱 导的油脂过氧化反应.④在大最的DNA加和物的产物的 作用下，黄酮类化合物诱导DNA拓扑异构酶n的复合物 解聚，从而使细胞对变性剂更加敏感。⑤黄_类化合物 对酪氨酸蛋白激酶的抑制效应可以抑制病#诱导的细胞 信号转导。同样，通过抑制逆转录W的活性，黄酮类化合 物可以用作抗逆转录病毒剂。⑥黄酮类化合物还能够抑 制蛋白激WC和分解蛋白酶的活性。⑦黄酮类化合物还 可以抑制鶸酒的有机化作用和亚碘甲腺原氨酸的脱碘作 用，从而影响甲状腺的生理功能，引起甲状腺肿。

除了具有抑制各种酶的生物活之外，黄酮类化合物 还具有雌激索效应。这种效应最初受到关注是因为在绐 绵羊喂食了含冇丰富典酮类化合物的食物以后，绵羊会 出现生殖功能障碍。“雌激索效应”的机制可能是因为黄 酮类化合物的空间构相与雌二醉的石炭酸羟基的空间构 相相互关联，使得棺物性雌激素可以和雌激素受体结合 而产生雌激衆效应。实际上也是如此，比如栎精可以和 n型雌激素的结合位点结合，在体内这种结合位点通常 被雌激素样配体所占据。

棺物件雌激素可以分为三种不同类铟：黄酮（fla- vones)、异货 S (isoflavones)、库码斯坦（coumestans)。其 中4,5,7-三羟基异黄酮（genistein)与雌激素受体的亲 和力最高，是异黄酮类化合物中雌激索效应最强的一种， 羟基异黄酮次之。羟基异黄酮（Diadzein)对雌激素的亲 合力比含甲氧基的衍生物7-羟基-4’ 甲氧基异黄酮 (formononeitin)要高，但两者的雌激素效应均较弱。含甲 氧基的衍生物鹰嘴豆衆A(biochanic A)并不能和雌激素 受体结合，但在体内.这种化合物仍然具有雌瀲素效应。 由此可以者出，甲轼基化可以降低异黄酮的雌激聚作用。

[17]    药理学特性由于黄酮类化合物在水果、蔬菜 和植物药材中t遍存在，所以对这类化合物的药理学特 性我们已经进行了广泛的研究。然而，到n前为止，我们 对黄酮类化合物的生化特性的认识仍然很有限。这使得 我们还不能明确有效的使用这些分子。按照经验使用这 类化合物，局限了我们在临床对照实验时对这类化合物尽筲我们对货酮类化合物的药代动力学的认识并不 是很深，但目前已经了解到这类化合物在动物体内会被 完全代谢掉，而不在体内堆积。这可以解释这类化合物 在动物体内的低毒性。黄酮类化合物经口服进人人体以 后，再经育进入小肠，在小肠上皮细胞表面以黄酮类化合 物糖苷配基的形式存在，糖苷配基在细菌糖苷臃的作用 下分解，和胆汁酸胶状物〜起被吸收进入小肠上皮细胞， 再经肠系膜静脉进人血液循环。大部分黄酮类化合物经 门静脉进人肝脏而被代谢掉，这可以解释为什么这类化 合物在体内不能有效的到达粑组织。由于糖苷配基的极 忭很低，所以从理论上说，糖苷配基可以优先和白蛋白结 合。这可以解释黄酮类化合物为什么可以与血液中的血 浆蛋白结合。

在用货酮类化合物治疗的所有疾病中，炎症无疑是 研究得最多的一种。黄S类化合物具有抗炎，退热，止痛 的生物学效应，其机制主要是这类化合物可以抑制花生 四烯酸代谢产物间的相互作用，并且可以抑制组胺的 代谢。

黄酮类化合物还SJ以对不同的肿瘤细胞的生长产生 强烈的抑制效应。另外，它们还可以阻止转移癌细胞的 攻击,这可能与黄酮类化合物能降低胞外的蛋白质水解 有关。

深人的f究贲酮类化合物的生物学特性和药理学特 性有助于我h更好的理解这类化合物的构一效关系，例 如：羟基化的黄_类化合物可以抑制P450的活性，而没 有羟基的这类化和物却对P450产生激活效应.

只有更深人的认识奂酮类化合物的构-效关系，我 们才可能构建出更好，在临床h更实用的黄酮类分子。 从这个意义上说，弄淸楚不同的生物学特性如何反映黄 _类化合物在体内的代谢终产物的不同是非常取要的。

(二）异丙氧黄明（Ipriflavone)

异黄酮主要存在于豆类作物（特别是亚洲人食用的 大豆、黄豆）和齿状植物（如苜蓿、红三草叶）中人类可 以从各种豆类制品中获得异黄酮。经过离体实验、动物 換型、流行病学调査和临床观察发现，异黄酮能改善骨质 疏松患者的骨密度和症状，它对于#质疏松的防治作用 已是不容置疑^U3。因为豆类植物中异黄酮的含ft随地 域、品种和气候的变化而变化，不同种族饮食习惯的差异 以及豆类食物中的异黄酮必须经过消化、修饰、吸收和代 谢才能进入血液循环，并且这些因素都会彩响血液中异 黄酮的浓度⑴，所以H前对于骨质疏松患者摄入异黄酮 的剂歎和疗程尚未统一。目前从植物中提纯异黄酮尚难 实现，从而推动和促进了异黄酮衍生物一异丙氧黄酮 (inpriflavone)的问世。

[32]    化学结构异丙氧黄酮化学名为7-异丙氧苺异 黄酮，其结构式如图丨9-4,属楨物性雌激素（？1^₁〇^^_〇- gen)中异黄《类⑷，该类化合物是人和动物的主耍食物， 其中具生物活性的部分已制备成药物，用于防癌、降血 脂、抗动脉粥样硬化和改#妇女更年期综合症。异黄酮类化合物是由一个环化合物-吡喃（pynm)将两个酚环 连结在一起，形成•一个骨架，两个酚环的〇7和C₄位各有 一对应于17(3雌二醉（Estrodiol) (E^Cj和（：,₇位的羟基， 且C；和C,位的距离几乎等于雌二醉C,和C_l7位羟基间 的距离^[5]。相似的结构，可以解释其具有雌激素样的抗 骨质疏松特性^:6]

rYt-^  金雀黄素（异黄_类>

h〇0>^^〇H 葛根黄豆甙元（异黄酮类）

图 19 - 4(Figure 1)

2.  药理作用在体内外模型研究中，异丙氧黄酮及 其代谢产物抑制骨吸收、防止骨丢失及促进#形成作用 已得到充分证实。有研究^:7]证实异丙氧黄酮能抑制骨吸 收并能抑制成熟破骨细胞的募集和分化，而且这种抑制 坷通过降低背细胞对甲状旁腺激素（PTH)的反应来间接 调节。国外学者¹⁸¹在体外用人成骨细胞模型进行研究， 发现异丙氧黄酮及其代谢产物能刺激楔型中细胞产生I 型胶原，促进基质矿化，这证明异丙氧黄酮有促进成骨作 用。另有学者^[9:通过去除大鼠双侧卵巢形成绝经后骨质 疏松模型并应用依普黄酮或雌激索治疗，发现服药12煳 后，大鼠股骨皮质毋厚度增加，骨小梁面积和百分比增 加，从组织形态图象分析，异丙氧黄酮组防治骨董丢失优 于雌激索组，显著优于未服药组，说明异丙氧黄酮有抑制 #吸收、促进骨形成作用₃大量的研究资料表明：异丙氧 黄酮具有下列药理作用：（1)促进成骨细胞的增殖，促进 骨胶原形成和骨基质的矿化，增加钟龟；（2)减少破骨细 胞前体细胞的增殖和分化，抑制破骨细胞活性，降低骨吸 收；（3)通过雌激索样作用增加降钙素的分泌，间接产牛. 抗骨吸收作用。此为治疗骨质疏松症的主要药理基础。

3.  药代动力学及其代谢在20世纪60年代未，匈 牙利的一个实验室首先人T.合成了异丙氧黄酮。70年 代初发现，口服异内氧黄酮的实验动物如家兔，鸡和绵 羊，其体内的骨钙M增多，提示这种化合物可用来治疗骨 质疏松。

异丙氧黄酮的药代动力学研究表明：单口服200mg 异丙氧黄酮后，异丙氧黄酮的吸收可被食物大大加强。 如来在早餐后服用异丙氧黄詷，约有80%的异内氧萸酮 可被小肠迅速（90分钟后出现峰值）吸收并且代谢为七 种代谢产物。异丙氧黄_在人体代谢后其主要的代谢产物是代谢产物I，代谢产物D ,代谢产物ID，和代谢产物 V。其中，代谢产物I、n和m主要以成队的糖醛酸的形 式循环，而代谢产物v，和异丙氧黄酮一样，以不成对的 形式参与血液循环，说明代谢产物v对异丙氣黄w的药 理学效应作用重大。对不同的异丙氧黄酮代谢产物的体 外实验也证实，异丙氣黄酮的代谢产物具有灭活异丙氧 黄酮和增强骨营养的双重作用。

一项对口服200m_R异丙氧黄酮的健康志愿者的研 究显示，代谢产物n的半衰期是2. 8h，代谢产物V的半 衰期是16. lh，异丙氧黄酮的半衰期是9.8h。从用放射 性同位素标记啮齿动物的研究中可以看出，不仅在宵肠 进、肝、肾，而且在肾上腺和骨质中都发现了大里的放射 餹。尿液中没有发现异丙氧黄酮，但发现了大童的代谢 产物I、n和V。对于宵衰和老年性骨质疏松的病人，其 异丙氧黄酮的药代动力学变化并没有明m的不同。进口 与国产的异丙氧黄酮平均半衰期分别为9.8h和9.05h。 达峰值浓度分别为Cmax66.5ng/ml，66.8ng/ml，组间无统 计学差异。表明W产的异丙氧黄酮和进口异丙氧黄 酮的药效相同。

啮齿类动物实验中发现在胃肠道、肝脏和肾均有标 记了的异丙氧黄酮存在。在含有重要的代谢产物i、n、 V的床中则未测到异丙氧黄酮的存在。患有讶袞和老年 性#质疏松患者接受异丙氧黄酮治疗时，未发现异丙氧 黄酮的药代动力学冇显著改变。因此提示，异丙氧黄酮 对肾功能不全的治疗是安全的^[u]。此类药物在动物细 胞内代谢，没有积聚作用^[|21

4.  对骨的生物机械特性的影响12周龄的Spra- gue-Dawley雄性鼠经异丙氧黄酮治疗一个月，并对其股 骨的生物机械特性，骨矿成分和结品性进行检测。一舣 来说，骨质疏松时骨的多孔件增加.其旋转应力亦增加， 而异丙氧黄酮治疗后骨密度增加，骨的旋转应力则明显 降低，并获得了较商的承受机械压力的能力。经过单纯 超大强度压力试验，发现用异丙軏黄酮治疗后的小鼠比 未接受治疗的小鼠的股骨骨折所承受的压力增加1.5 倍。异丙氧黄酮在增加钟密度的同时，无骨矿成分的改 变。经X线折光分析骨的结晶性，亦未发现有结晶性改 变^[~。且血淸钙、镁、ALKP和丨彻胶顷均无明显变化。 研究证实异丙氧黄酮不仅可增加骨密度，而旦可改善毋 的生物机械特性，而不发生骨矿成分和骨结晶性改变。 这一点是H前成骨治疗成功的关键。

5.  异丙氧黄酮在动物体内对骨_里建的作用异丙氧 黄酮能够抑制几种啮齿动物体内的骨屋丢失。在用氢化 波尼松诱导骨质疏松的实验小鼠体内，n服异丙试黄酗 后，用显微光密度仪分析显示，异丙氧黄酮可以以剂S依 赖的方式使小鼠的骨密度显著提高。用口服异丙氧黄酮 的方法治疗链脲苺索糖尿病小鼠时发现，异丙氧黄副p1 以显著提高骨密度而不改变葡萄糖的代谢。异丙氧黄酮 还可以增强雌激衆的功效，从而抑制卵巢切除术术后小 鼠的骨丢失。异丙氧黄酮还能够防治由钙缺乏，维生索 D缺乏，或肢体废用而引起的骨质疏松。

将甲状旁腺组织移椬到健康小鼠的顶骨骨腴上，可 以引起小鼠破骨细胞数量增加，骨间隙增大，异丙氧货酮 能够M著抑制这种效应。在实验动物体内，异丙氧黄酮能够显著的提砗成骨 的形态计最学指标。为:r科学的评估异丙氧黄酮的生物 机械性能以及异丙氧黄酮可能存在的对骨矿组成的潜在 破坏作用，实验小鼠被给予大剂最的异丙氧黄酮。结果 显示•.小鼠骨密度增加，生物机械性能增强，伢矿组成无 明迠改变。

6.  异丙氧黄酮在动物体外对骨重逹的作用

2.  器官培养基本条件下用45Ca标记胚胎期的 小鼠长骨与在PTH和PGE2的极限浓度下用45Ca标记 胚胎期的小鼠长骨，给予相同剂最的异丙氧黄酮后，发现 异丙氧黄酮对#吸收所产生的抑制效应相同。并且，这 种抑制效应是可逆的。

耳硬化症是以蛋白质过度水解为特征的一种疾病， 从耳硬化患者取听小骨进行体外培养，发现异丙氧黄阑 对能够剌激胶原合成。在这种体外模型中，不同剂童的 异丙氧黄阑引起^[M<1腩氨酸浓度升商具有車要的统计学

意义。

3.  成骨细胞体外实验表明，异丙氧黄铜具有促 进骨细胞增飱，抑制成熟破#细胞募集，减少其前体增 殖，促进1型胶原、骨唾液蛋白、核心蛋白多糖的表达和 矿化基质沉积的作用^[1^|4]。后来的发现证实，异丙氣撖 酮A有促进骨形成的生物学功能成骨细胞的体外培养 使我们对异丙氧黄酮在骨组织中合成代谢中的药理作用 能有一个更好的理解。在儿种细胞模型中，比如小鼠的 骨肉瘤细胞，小鼠颅顶的成骨细胞，人体牙周轫带的纤维 源细胞，异丙氧黄酮及其产物均能够促进这些细胞碱性 磷酸觭的表达同时促进这些细胞增殖分化，提示异 丙氧黄酮可以促进骨的生成_&最近，对由骨髄基质细胞 分化的骨祖细胞进行培养，发现异丙氧货酮及其产物可 以诱导骨祖细胞的分化并促进骨矿的沉积。

4.  破骨细胞从体内体外的动物实验中n了以看 出，异丙氧黄酮有抑制背吸收的生物学功能。尽管H前 异丙氧黄酮对破毋细胞的具体作用机制还不太清楚，但 大量的研究资料表明异丙氧黄铜能抑制成熟破骨细胞的 分化^h6:。它在人克隆前破骨细胞系FLG29.1上有特异 的结合部位和直接的生物作用。当用取镁叶绿环酯处理 后，这些单克隆细胞的白血病细胞在体外向破骨细胞表 型分化。而加入药理剂量的异丙氧黄酮后，异丙氧黄酮 和其代谢产物能抑制这些细胞增殖、分化，并抑制 FLG29.1细胞释放丨L-6¹¹⁷³。在用[3^H]标记的异丙氧货 酮的研究中，发现Kd约20nM的异丙氧黄酮在FLG29.1 细胞系中能使其核苷酸结合部位饱和，且结合力约为 118fmd/_mg。异丙氧黄酮的代谢产物D与母体药物有着 同样的结合力，而代谢产物丨丨丨则有宥史强的结合力。代 谢产物I和V相对无活性。在人成骨细胞Sa〇s-2和 FLG29.1细胞系的共同培养中，异丙氧黄酮可大大降低 蓽本状态时和PTH刺激后FLG29.1细胞中的抗酒石酸磷酸酶（TRAP)的表达而且抑制了 FLG29.1细胞 系与人骨肉瘸细胞系Saos-2细胞粘连。此外在鼠的骨 髄细胞和祖破骨细胞的共同培养实验中发现，异丙氧黄 酮可抑制破骨细胞的成熟¹~^;。上述实验证实异丙氧黄 酮对破#细胞前体细胞有着直接作用，通过抑制其募集、 分化，降低成竹细胞PTH的反应，增加cAMP的积聚，减 少超微结构变性变化。从而表现出强的抗骨吸收优势。

5.  成骨细胞和破骨细胞的共同培养异丙氧黄酮 抑制骨吸收的机制还可能与其抑制前破骨细胞分化有 关，这种抑制作用可能是由其降低破骨细胞对PTH的敏 感性引起的。在对人类破骨细抱saos-2和人类FLG 29.1细胞的共同培养中发现，无论FLG29.1细胞是在基 本条件下还是受PTH剌激后，异丙氧黄酮都能够显著降 低酒石酸盐对其表达酸性磷酸酶的抑制作用。在对鼠科 动物骨髓基质细胞和破骨祖细胞的共同培养中可观察到 成熟破骨细胞数里的滅少。有研究表明¹²⁰¹异丙氧黄酮 的治疗可提高骨密度，改善骨的生物学特性而不改变骨 的微里成分。其作用机理可能是促进成骨细胞增生，增 加BMD;抑制成熟破骨细胞，减少破骨细胞前体的增加。 所有的这些实验结來都支持一个观点，即异丙氧黄《可 以通过抑制破骨细胞的分化和前破骨细胞的产生来抑制 骨吸收。

7.  异丙氧黄酮的结合位点从动物实验和临床观察 中我们都可以得出这样一个结论：异丙軾黄酮本身并没 有雌激素活性，但异丙氣黄酮可以增强雌激素的亲子宫 活性。事实上，绝经后的妇女在接受异丙氧黄酮治疔以 后，其血浆中的促性腺激索，雌激索，或泌乳雌激素并未 见明M升高。同时，在接受纳洛酮治疗以后，其血浆中的 促黄体生成激索和阴道细胞素的水平也未见明M改变。 由于雌激索丢失与骨吸收加强和雌激素替代疗法宵接相 关，所以在治疗绝经后骨质疏松方面，异丙氧黄酮和雌激 素的治疗效果和作用机制基本相似。

为了进一步研究异丙氧黄M和雌激素受体的关系， 弄淸楚异丙氧黄酮增强雌激素疗效的作用机制。我们用 前破骨细胞FLG29.1和乳癌细胞MCF7作了相关的研 究。一方面，雌二醉和其他类固醉复合物都不能取代 [3門异丙氧黄酮而与FLG29.1细胞结合，另一方面异丙 氧黄酮及其代谢产物I、ID和V也不能取代[3^M]雌激素 而与MCF7细胞结合。有意思的是，异丙氧黄酮的代谢 产物II .能够产生大约60%的能与雌激素结合的替代 物。在做了异丙氧黄酮代谢产物的预培养以后，雌激素 与细胞结合的结合率显著提高。异丙氧黄酮 及其代谢产物并不能诱导FLG29.1细胞雌激索受体依 轅基因的表达，也不能诱导MCF7细胞转染CAT基因和 雌激素应答索。

所冇的这些研究结果都表明，异丙氧黄酮和雌激窠 的作用机制肯定存在相关性，但异丙氧黄酮对前破骨细 胞的作用并不是由雌激素受体介导的。

8.  临床研究以前的临床研究都表明，异丙氣货酮 具有抑制骨吸收和促进骨生长的药理学效应，这为临床

上用异丙氧黄酮治疗以骨吸收相对或绝对增强为特征的 代谢性骨病提供了理论依据。

为f评估异丙氧黄酮治疗骨代谢疾病的安全性，观 察其药代动力学特征,80年代进行了一次大规模的临床 实验。观察了 2000多个病例，无一例出现全身性的不良 反应。所有的这些病例都接受了承复剂最的异丙氧黄酮 的治疗，治疗时间足1〜5年不等。治疗后所出现的不良 反应主要是汽肠道反应，其程度和安慰剂引起的肖肠道 反应程度相似。另外还迸行了一 •项实验研究，这项实验 采用的方法是对实验小鼠连续三个月大剂1 (200〜 400mg/kg .day)潲服异丙氧黄酮后观察其骨结构的变 化。结果表明，异丙氧典酮并不会引起小鼠长骨晶体结 构的改变。在意大利、日本和匈牙利等完成两年60多个 对异丙氣黄酮安全性和顺应性临床研究，共2769人 服用异丙氧黄酮+钙剂，363例服用安慰剂+钙剂的对 照试验中，不良反应（轻微0肠道副反应）发生率分别为 14.5%和对照组丨6.丨％, M组无S著差异，异内氧黄嫌 并未引起更大的副反应，只可能是钙剂的影响。说明长 期服用异丙氧货酮的治疗有良好耐受性和顺应性。异丙 氧與酮足一种安全尚效的防治#质疏松药物。

最早在R本进行的一项剂娥-反应临床研究发现， 异丙狨黄酮的最佳治疗剂里是每次200mg，一天3次。 嵌大剂置每天不能超过1200mg_c

为了同时评估异丙氧黄酮对卵巢切除术后骨质疏 松、绝经后骨质疏松、老年性骨质疏松、Paget’s骨病性骨 质疏松、原发性甲状旁腺功能亢进引起的丹质疏松的治 疗效果，杵经有人做过一项大型的临床研究，做了七项长 期和短期的临床观察，采用显微光密度仪侧出的骨密度 作为评价指标，但由于这项研究并没有做实验对照，对骨 质疏松疗效的评估也缺乏客观的指标，所以最终这项研 究并没有能够在国际权威杂志上发表。这样一来，尽管 所有的实验结果都显示异丙氧黄酮对治疗骨质疏松有显 著疗效，但仍然不能认为这项实验对异丙氧黄酮疗效的 评估可信。有趣的是，在治疗期间，所有的观察病例都没 有出现明显的副作用。后来，有人在这项研究的基础上， 设了安慰剂对照，使得这项研究最终在国际权威杂志得 以发表。

9.  异丙铒黄酮对卵巢切除术后骨质疏松的作用效 果闻内有学者为了评估异内氧货锏对去卵巢大鼠 椎骨、股骨骨密度及骨结构的影响，将24只雌性3月龄 SD大鼠，随机分为3组，A组为去势模沏组，B组为去势 后用药组，C组为对照组（假手术组），各组8只。运用双 能X线吸收骨密度测定仪及光镜图像分析方法。结果 发现，去势后用药组与不用药组讨密度有显著性差异 (P<0.001);光镜阳像分析法示去势后不用药组椎骨骨 小梁减少，股骨皮质背厍度变薄，小梁百分比减少，与应 用异丙氧典fW组有M茗性差异（P<0.001)。说明异丙氧 黄铜能有效地防治人势后的讶丢失。

为r评估异丙氧黄酮对卵巢切除术后骨质疏松的治 疗效果，有学者做了这样一项临床实验研究，取28名卵

巢切除术后的患齐作为研究对象，并将其随机分成两组， 两组均在术后十天之内开始服药，一组服用异丙氧黄酮 (600mg/day)加转剂（500mg/day),另一组单纯服用相同 剂最的钙剂。结果显示：异丙氧黄酮能够抑制骨钙丟失， 升高血淸中的骨钙浓度，同时增加碱性磷酸酹的活性。 另外，在单纯钙剂治疗组的尿样中观察到了羟脯氨酸。

另外有一项研究取78名卵巢切除术后的患者作研 究对象，并将其随机分成两组，每组39名患者。一组采 用异丙氧典酮治疗，另一组采用安慰剂治疗。治疗时间 为6个月，结果是：安慰剂治疗组骨重建作用显著增强， 但全身骨密度显著降低。异丙氧黄酮治疗组除了骨重建 作用显著加强之外，还发现全身骨密度并没有显著性的 改变。所有的这些数据均说明，口服异丙氧黄酮是治疗 卵巢切除术后骨质疏松的冇效方法。

10. 异丙氧黄酮对绝经后骨质疏松的治疗作用 Agnusdei等对绝经后骨质疏松患者进行了为期一年 的双ft安慰剂对照治疗的临床观察发现，该药治疗组骨 转换率明M降低，腰椎、桡骨均有显著的骨剩余效应。意 大利一项针对400余名绝经后老年骨质疏松患若为期5 年的类似研究S示^:M1:与安慰剂组相比，治疗组（异丙氧 黄酮600m(?/d)的骨剩余效应（1.5%)和骨密度得以维 持，安慰剂组的两项指标M著降低，背剩余效应为3.5%, 两组间存在明显差异；同时还伴有部分骨生化指的* 著变化，如在治疗过程中治疗组的血淸骨钙索（BGP)0 变化，尿HOP/Ci•降低，对照组BGP和尿HOP/C逐渐递 增，两组间差异非常M著。日本523名绝经后老年骨质 疏松患者（治疗组257人，安慰剂组265人）服用异丙黄 酮(600mg/d)36周后表明，治疗组的骨密度（ + 1.69%) 较对照组（-2.26%)明增加¹²⁵¹。双側卵巢切除妇女 服用该药和钙剂可防止骨钙丢失^[261，对长期服用醋酸亮 丙瑞林（促性腺激素释放激素拮抗剂）诱发的骨质疏松也 有良好的疗效¹^。—项由多个医学研究中心共同作出的实验研究¹²⁸¹ 比较了 225个绝经后妇女的桡骨骨密度变化情况。设了 两个对照组，一组（126人）采用口服异丙氣黄酮 (600mg/day)进行治疗，另一组服用安慰剂（600mg/day) 作对照。在六个月的治疗以后，异丙氧黄酮组的桡骨骨 密度开始增高，骨转化开始下降，再采用相同的剂量继续 治疗六个月后发现，异丙氧黄酮组桡骨骨密度显著增高。 安慰剂组血浆骨钙浓度敁著降低，尿中羟腩氣酸浓度显 著降低。另外一项对196个绝经后骨质疏松病人所做的 长达两年的研究也支持异丙氧黄酮可以使全身骨密度增 加的观点。该项研究还显示，异内铒黄《能够在体内被 完全代谢掉，其血药浓度及其代谢产物的浓度均在预计 的范围以内。并且，接受治疗的患者钟疼痛缓解。国内 有学者^[29)研究国产异内氧黄酮防治绝经后骨质疏松症 疗效的生物化学监测及其疗效机制。实验观察绝经后骨 质疏松症54例，其中治疗组30例服用国产异内氧拔酮 合用钙尔奇-D治疗6个月，对照组24例单独服用钙尔 奇-D6个月，检测两组用药前后骨代谢生化指标。结果

发现，治疗组骨吸收的指标：甲状旁腺索（FTH)、抗酒石 酸盐酸性磷酸酶(TRAP)、尿狡原交联/肌酐比值（Cross- laps/ Cr>均明M降低；骨形成/骨转换的指标：碱性磷酸 酶（ALP)、骨钙素（BGP)、I ®前胶原羧基端前肽（PICP) 亦下降；骨電建刺激因子：胰岛家样生长因子21(丨GF21) 显著升高。对照组，TRAP也有轻度下降。表明异丙氧 黄酮能明显的影响骨代谢：抑制骨吸收，降低骨转换，减 少骨置丢失，治疗1个月即可出现作用；剌激骨审建，增 加骨密度，能够有效地防治绝经后骨质疏松症。生化指 标可用于疗效的早期监测。另一项双盲研究^[3〇]采用随 机双盲对照评价异丙氧黄酮对女性骨质疏松的疗效，治 疗前后分別作血生化指标、骨密度、尿Ca/ Cf、H_Pr/ Cr、 Pyd/Cr■比值测定，同时观察疼痛缓解程度。结果发现， 血生化指标Ca、BGP治疗后较治疗前上升，骨密度治疗 后较治疗前增加>2 %达50 %以上，疼痛缓解明显优于 对照组，差异显著（P<0.05)

最近的一项临床研究显示，单纯雌激衆（0.3mg/da>r) 治疗并不足以抑制骨最丢失。雌激素（0.3mg/da_y>和异丙 氧黄酮（SOOrng/day)配合治疗SJ以使全身骨密度显著增 加。国内研究显示^[M]，异丙氧黄酮和雌激素均能有效地 防止去势后大鼠的骨最丢失。异丙氧黄酮有抑制骨吸收， 又冇促进骨形成的作用，但其作用机理不同于雌激素。

11. 异丙氧黄酮对老年性骨质疏松的治疗作用为 了研究用异丙氧货酮长期治疗老年性骨质疏松的效果及 安全性，研究对象被随机分到异丙氧黄_(600mg/day)治 疗组和安慰剂对照组，两组同时都服用钙剂 (1000mg/day)。坚持治疗两年的12名妇女桡骨#密度升 高了7.1%，而对照组骨密度无明M改变。

12. 异丙蜓黄酮对Paget’s背病性骨质疏松的治疗 作用一项双盲的实验研究^[32]采用两种剂贵交替 (600mg/day治疗60天，间隔15天后，再以1200mg/clay 治疗60天）。结果显示尿中羟脯氨酸浓度显著减少，血 淸中碱性磷酸酶降低，并且还产生了止痛效应。还有学 者报道治疗20例Paget’s #病病人用异丙氧黄酮治疗能 使该病的碱性磷酸牌活性、尿羟脯氨酸/肌酐比值及BGP 指标得到改#^:33]。

13. 异丙氧黄酮对原发性中状旁腺功能亢进的治疗 作用9名患有原发性甲状旁腺功能亢进的病人在接受 U版异丙氧黄酮（1200mg/d_ay)治疗21天以后，沭中钙和 羟脯氨酸的浓度均减少。但是，血淸中的骨钙浓度治疗 后并没有明显改变。提示在这种疾病的短期治疗中，异 丙氧黄阑对骨吸收和骨形成有一种解偶联的作用。

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