成都华西华科研究所分析骨质疏松双膦酸盐类与QCT骨密度软件体模检测

双膦酸盐类 (Bisphosphonates)

双膦酸盐类（Bisphosphonates, BPs)是无机的焦磷酸 盐（inorganic pyrophosphate，PPi)的有机的类似物（organic analogue)。BPs在化学结构上与PPi类似，并具有PPi很 多物理化学特性，不同的是BPs很稳定，不受物理、化学 及酶的破坏，而且具有较强的抗骨吸收作用，毐副作用又 小，同时还有抑制异位钙化、骨化以及用于同位素扫描骨 显影的载体和治疗。随着BPs的不断开发，使用方法的 不断改进，BPs已始抗骨吸收的一大类重要药物。

一、双縢酸盐类的临床前研究（PrecHnical study of bisphosphonates)

(一）双膦酸盐类的开发历史（Developed his­tory of bisphosphonates)

双鱗酸盐类（Bisphosphonates,BPs)是1865年第一次 由德国化学家合成，BPs的依押膦酸盐（etidronate)首次 合成也在1897年距今均已一百余年。当时化学家 们合成BPs主要因其抑制碳酸钙的沉积而用于纺织、肥 料、油脂等工业，起到抗垢、防腐蚀等作用，至今仍有将其 加人牙青内以防牙垢、牙石形成。

BPs是PPi的类似物，BPs也是作为PPi的类似物而 进行生物疾学方面开发的。

PPi的发现起始于20世纪50年代初对彩响磷酸钙 及其结晶的沉积和溶解的种种因子的研究^[31。

1958年发现尿里含有一种促进钙、磷过饱和的超滤 性物质（uhrafiltrable substance)，这种物质能抑制拘倭病 大留■软骨（rachitic rat cartilage)矿化（mineralization),而在 尿结石病人的尿里却没有这种物质^[4]。

1961年证明拔中的这种物质是辑酸盐（pHosphate)。

1962年从诚中分离出煤播酸盐（pyrophosphate PPi) 并称之为耗化抑制剂（calcification inhibitor)^³ 〇

实验证实PPi有抑制羟磷灰石（hydroxyapatite HA) 的溶解和形成.提示PPi也能抑制骨的吸收、牙矿物质的 溶解和异位钙化，起到钙化的生理调节作用。但PPi 口 服无效，胃肠外给易被焦磷酸酶、碱性磷酸酶等破坏，这 躭促使科学家们去研究、开发具有PPi的物理化学特性 而又不被酶等破坏的PPi类似物。

1968年笫一个PPi类似物依抟膦酸盐(etidronate)合成, 1969年又合成了克洛膦酸盐(dodronate)。在活体和实验室 证明依替膦酸盐对磷酸钙的结晶形成和大贵维生素D引起 的大鼠主动脉钙化均有抑制作用，这种作用与PR类似¹³¹。

用克洛膦酸盐和PPi对HA溶解的对比研究发现， 克洛膦酸盐和PPi均能阻止HA溶解，其抑制效力煤磷 酸盐 > 克洛膦酸盐^t41。

在活体，BPs有抑制骨吸收作用，(ft PPi无抑制骨吸 收作用。

BPs于1969年开始用于临床^:21,当时用依替膦酸盐 治疗骨化性肌炎（myositis ossificans),使病情得到控制，证 明BPs有抑制异位骨化的作用。

依替膦酸盐于1971年首次用于骨质疏松症的治 疗％。依替腆酸盐应用于临床已30余年，其使用方法也 经历过3个不同发展阶段。第一个阶段是1971年开始 至1984年以前，这段时间采用的是连续（最短1个月，最 长1年）大剂董（每天每公斤体重10〜20mg〉的治疗方 法，结果是骨吸收受到抑制，骨的矿化也受到同样抑制。 第二个阶段是从1984年开始至1990年以前，这段时间 采用1979年Frost提出的序贯疗法（coherence therapy)， 用磷3天（激活），用小剂最依替膦酸盐（每天每公斤体重 5nig)15天（抑制），停药10周后再重复应用。这样克服 了对骨正常矿化的抑制，但序贯疗法不能预防中轴骨的 骨丢失。第三个阶段是从1990年开始到现在所采用的 间歌性（imermittem)周期性（cyclical)疗法，即依替磷酸盐 一天400mg连用2周，停药77天（或用药半个月，停药2 个半月）为一个周期。经2年、3年甚至5年以上的治疗， 腰椎骨密度M著增加，治疗一年后新的椎体骨折开始明 显降低，骨的矿化没有抑制。

第一代 BPs(First generation bisphosphonates)以依转 膦酸盐和克洛膦酸盐为代表于60年代合成，其特点是具 有短的烷基（alkyl)或卤化物（halide)的侧链（sid _ chains),抗骨吸收效力低。自1978年帕米膦酸盐（pam- idronate)出现及随后合成的阿仑膜酸盐（alendronate)为 笫二代 BPs(second generation bisphosphonates〉，特点楚具 也氣基末端组（amino termina丨group)的含氣的氣基双膦 酸盐类（aminobisphosphonates),抗骨吸收力增强。从80 年代开始第三代 BPs(third generation bisphosphonates)不 断合成，其特点是具有环状的链（cydie chain)如n比唆 (pyridine)、咪睡（imidazol〉、环庚（cycloheptyl〉等结构，其 抗骨吸收效力更强。在抑制骨吸收效力上若以第一代BPs的依替膦酸盐为1倍的话，第二代BPs则为100〜 1000倍，第三代BPs则为1000倍以上到10000倍以上。 第三代BPs不但抗吸收效力高，而且合成的品种也多。

BPs在使用方法上也在不断改进。阿仑膦酸盐自 2000年起将以前1片10mg，l天服1次改为1片70mg, 1周服1次（预防剂量也从1片5mg,丨天1次改为1片 35mg—周服1次）。伊班鱗酸盐（ibandronate)从1996年 开始的每天「丨服2.5mg到2003年开始每周服1次剂量 为20mg。每周服1次与每天服1次药效相似，喊少了服 药次数，而且上消化道副作用也有减少。

与帕米膦酸盐静脉注射一样，效力更强的伊班膦酸 盐采用每3个月静脉注射一次。

当前抗吸收效力最强的唑来膦酸盐（zoledrcmate)原 是0.25〜lmg每3个月静脉注射一次，从2002年起已采 用4mg—年静脉注射一次。这是当前治疗骨质疏松症 最简便的方法。

(二）双鱗酸盐类的名称（The name of bi- sphosphonates)

双鱗酸盐类（Bisphosphonates BPs)的合成已百余年， 在生物医学方面的开发也已三十余年，但BPs的名称在 国外只在近十余年才得到统一，在国内則尚待统一。

BPs的名称在国外只存在“di_”和“bis-”即“二”和 “双”的问题，在国内除存在“二”和“双”的问题外，还存在 “麻”和“及“酸”和“盐”的问题_y

在国外长达百余年中，BPs —直沿用diphosphonates 即二膦酸盐类一词，大致从1979年开始改用bisphospho- nates即双膦酸盐类。从九十年代开始国际文献全用 bisphosphonates，为此Fleisch教授曾多次提到过去将bi- sphosphonates 错误地称为 diphosphonates^Uj。

在国内，除用双鱗酸盐（bisphosphonates)外还用二膜 酸盐（diphosphonates) 〇

由于BPs是两个相同的膦酸盐组（phosphonate groups)成双成对地连接在同一碳原子即一个中心碳原子 的两侧而形成的膦酸化合物，因此，这种化合物应称为双 躲酸盐类（bisphosphonates)而不能称为只表明有两个膦 酸盐组的二膦酸盐类（diphosphonates)。同时这个碳原 子上还有由共价键（covalem bonds)连接的两个侧链 和R2 ,这个中心碳脱子（centra丨carbon atom)也成/* —个 共生的碳原子（geminal carbon atom),因此，以共生碳原 子为特征的BPs正确名称应是共生BPs(geminal bisphos­phonates)。 由于非共生 BPs(nongemina 丨 bisphosphonates) 没有抑制骨吸收的效力，而且已开发应用的均为共生 BP_S，为了简化起见，在书刊等书写、称呼上只用BPs (bisphosphonates) 一闻。

BPs是以两个P— C键连接在同一碳原子而形成 P—C_P键为特征的化合物。P-C—P键可看作是以碳 原子替代PPi的P-O—P键中的氧原子所致，故BPs是 PPi的类似物，不同的是BPs是含碳化合物，PPi是不含 碳化合物。同时P—C键也与磷化氢（PH₃)分子中的氢

原子被烃基取代的化合物结构类似，而磷化氢分子中的 氣原子部分或全部被烃基取代形成的化合物是有机化合 物，这类膦酸化合物应该用膦宇而不能用磷宇。因此， BP_S是有机化合物只能用膦字，若将双膦酸盐类的膦宇 写成磷宇就是将BPs误为与PPi—样的无机化合物。从 原文看，有机的鱗酸（phosphonic acid)、勝酸盐（phospho- nate〉与无机的辑酸（phosphoric add)、麻酸盐（phosphate) 的构词是不同的，双膦酸盐（bisphosphonate)与焦磷酸盐 (pyrophosphate)的原文构词也楚这样。

关于酸与盐，如双膦酸（bisphosphcmic acid)与双膦酸 盐（bisphosphonate)、阿仑鱗酸（alendronic acid)与阿仑鱗 酸盐（alendronate)、挫来勝酸（zoledronic acid)与挫来勝酸 盐(zoledronate)等等，酸与盐在构词上是有差别的，但它 们又是同一种化合物，只是存在的形式不同。BPs多为 納盐，阿仑膦酸盐（alendronate)、伊班膦酸盐（lbandr- onate)、奥怕膦酸盐（olpadronate)等为单钠盐，依替膦酸盐 (etidronate)、克洛膦酸盐（clodronate)、利塞膀酸盐（risedr- onate)等为双钠盐。由于临床应用的多为盐类，故用双腆 酸盐、依特膦酸盐、阿仑膦酸盐等，总称为双膦酸盐类。 从1999年起原唑来膦酸盐（2〇丨edronate)改为唑来瞬酸 (zoledrcnicacid)，但是盐或是酸从原文构词就可区分。

BPs是包括众多双膦酸盐（bisphosphonate，BP〉在内 的一大类化合物故用复数，即双膦酸盐类（bisphospho- nates),只在具体到某一个BP时才用单数，如双膦酸盐阿 仑膦酸盐等。成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
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