成都华西华科研究所分析骨质疏松双鱗酸盐类化学与QCT骨密度软件体模检测双鱗酸盐类的化学（Chemistry of bi- sphosphonates)

双膦酸盐类（Bisphosphonates，BPs)与焦辑酸盐（pyro- phospha丨ePPi>的化学结构类似如图19-5。

r  r

0=P一0一P=0

I   I

焦磷酸盐

°\ ^R\^x °\

0=P—C—P=0

I I I.

〇• Rj 0 双腾酸盐

OH OH

0= »—0 一lL〇

OH 焦麟酸

o'h

OH R, OH

I I I

0=P—C—P=0 OH R₂ OH

双鱗酸

图19-5焦磷酸和焦磷酸盐与双«酸和双 膦鲅盐化学结构比较

PPi 楚由两个鱗肝键（phosphoanhydride bonds) P _O 键将两个辑酸盐组（phosphate groups)连结而成，基本化 学结构是P—O— P。

BPs是由两个磷酸醚键（phosphoether bonds) P—C键 将两个腾酸盐组（phosphonate groups)连接到一个中心破 厣子上而形成，其基本化学结构是P—C— P。

BPs的P—C_P结构与PPi的P—O— P结构类似， 而且又各有两个膦酸盐组或磷酸盐组，W此与PPi—样 都具有三维结构（three dimensional structure〉。BPs 的两 个膦酸盐组也能各有一个氧原子与相当的二价金属离子 如Ca² +等以双齿方式（bidentate manner)结合，这是BPs 与PPi对骨、钙具有亲和力的化学基础。

P_〇-P结构的PPi,加水（H₂0)可分解为两个磷酸 盐（如图19-5),因而在体内不稳定，易被焦磷酸酶、碱 性磷酸酶等水解。具有共生碳原子P-C— P结构的BPs 就很稳定，不能被各种酶、化学物质等破坏。

P—C—P结构中的共生碳厭子（germinal carbon at­om) 上有两个側链 R, 和&,& 若为羟基 （-OH) 或氨基 (-NH₂)还能以三齿方式（tridentite manner)进一步增强 对磷酸钙结晶的亲和力。对1^侧链的修饰则可合成大 量的作用大小不等的种种双膦酸盐。现已合成的BPs有 上百种，已作商品开发的也已有十余种，如图19-6。

如图19-6所示，虽说各种双膦酸盐均具有共同的 基本结构及具有对骨骼高度亲和力和抑制骨吸收作用， 但每一个双膦酸盐的侧链R₂都不相同，因此每一个双膦 酸盐都有其自身的物理化学和生物学特点，在药物的吸 收、毐性反应、作用方式、抗吸收效力等等方面1不$相 同。每一个双膦酸盐都有其自身的特点，因此，#能否一 个双膦酸盐的情况去说明另一个双膦酸盐。

双鱗酸盐类的构效关系（Structure - activity relation­ships of bisphosphonates ) 双膦 酸盐类 （ Bisphosphonates BPs)的作用、作用机制和效力与其结构有密切关系。

BPs的P—C—P结构与焦播酸盐（pyrophosphate PPi)的P—O—P结构一样，使其能与Ca²♦螯合（chela­tion), 对骨的磷酸钙结萵即璘灰石 （apatite〉 有较强亲和 力（affinity),这是BPs发挥效力的先决条件。

BPs的含P—C— C—P结构的类似物在实验上没有 抑制骨吸收作用，对Cah的亲和力也低。同样具有P— N—P或P—C-P-C— P结构的化合物也没有抑制#吸 收作用

BPs在抑制骨吸收上需要两个完整的膦酸盐组，如 果其中一个膦酸盐组的一个羟基（-OH)换成了甲基 (-CH;)即甲基化(methy lat ion)后，其抗骨吸收效能降低 1000倍，若两个膦酸盐组各有一个羟基甲基化则完全 丧失抗骨吸收效力。若一个膦酸盐组羧化（carboxy丨_a- tion)，如利塞膦酸盐的膦酸羧化衍生物（phosphonocar- boxylate derivative)其抑制骨吸收效力比利塞腆酸盐低 5000 倍^l5i〇

NH₂

O' OH 0"

(6-氣基-1-羟基產已基）双II酸盐 尼利麟酸盆

C1

0=P C   P=0

0-  i    i-

[(4-氣苯基）德基亚甲基】双膦酸盐 替鲁鱗酸盐

(1-羟基亚乙基）双臍酸铨 依替腾酿盐

〇■ C1 0"

I I

0=P—C—P=0

I I

0" Cl 0" (二氣亚甲基）双属酸盐 克洛鱗黢兹

nh₂

(3- U基-1-羟基亚丙基）双HI酸盐 帕米蹒酸盐

(4- ft基-1-羟基亚丁基）双膦酸盐 阿仑麝艘盆

[1-羟基-2-<3-吡啶基)-亚乙基】双膦酸盐 利塞肩酸盐

卩气二甲基氰基卜1-羟基豎丙基]双腾酿兹 奥帕麟酸鈦

CH,

[1-羟基-3-<甲基戊基氩基 > 亚丙基]双鵃酸盐   [丨-羟基-3-(l-吡咯烷基)-亚丙基]双膦酸盐

伊班肩鐮挂

?

0~  NH 0~

i- l  i-

1(环庚基氨基）亚甲基]双磷酸铨

英卡麟酸盐
	1	>
0 1	C	…f
0=P—	——(	：  P=0
〇•	o'h ir

【1-羟基-2-咪唑基吡啶基-3-亚乙基]双膦酸盐 米洛媾酸盐

[1-轻基-2-{丨H-味繂-1-基）亚乙基j双鱗酸盆 唑来鱗酸&

[1-经基-2-(lH-咪唑-1-基）亚乙基】双II酸

图19-6已进行临床研究的双躲酸盐类的化学结构

BPs的侧链R,与其对骨钙的亲和力冇关，R,为羟 基（-OH)的比不是羟基的亲和力强，因为K,是羟基的 BPs与骨耗的结合系三齿型结合（tridentate binding)，R丨 不是经基的BPs属双齿型结合（bidentate binding)。但结 合力与抑制骨吸收效力无关，如免洛膦酸盐系双齿彻结 合，其抑制骨吸收效力却比系三齿型结合的依替膦酸盐 强10倍。但结合力与抑制钙化、骨化有关，如依替膦酸 盐抑制钙化、骨化效力比克洛膦酸盐强。

BPs的R,的羟基若改为氨苺（-NH₂>,袄基也能与 羟基一样与Ca〃等二价金属离子结合仍属三齿型结合， 但依替鱗酸盐、帕米膦酸盐和奥柏膦酸盐的R,为氨基的 类似物的抗骨吸收效力与其原物相比，奥帕膦酸盐的抗 吸收效力消失，帕米膦酸盐的效力显著降低，只有依替膦 酸盐的效力不变，这说明心侧链的改变对含氮双膦酸盐 类抑制骨吸收效力有很大影响^:51。

BPs的R_z侧链与其抑制#吸收的效力和作用机制 有关。

在作用机制上，R₂侧链含氣的与不含氮的是不同的 (详见作用机制部分 但不论逛那一种作用机制都与 BPs含有与PPi含有的两个磷酸盐类似的两令膦酸盐组 有关，这就使BPs或者同含有PPi结合部位的靶蛋白相 互作用或同含有PPi的分子相互作用而发挥抑制骨吸收 作用，采取那一种作用机制与R₂側链有关。

BPsW R₂侧链与抑制骨吸收效力大小有一定关系， 如R₂俩链含氮的BPs抑制背吸收效力大于不含氮的 DPs。

BPs的R₂脂族(aliphatic)碳链的拉度与其抗吸收效 力有关，随t碳链长度增加效力增大，但增加到一定程度效力则下降，效力最大的是4碳，即阿仑膦酸盐，而R₂含 6碳的尼利腆酸盐（neridronate)其效力反比阿仑腆酸盐 低。

BPsW R₂侧链有氨基的双膦酸盐效力更强，在氮原 了h增加其他基团，效力进一步增加，如伊班膦酸盐效力 又比奥帕膦酸盐强。

8卩《的R₂侧链含碳环状化合物则作用增强，环上含 菽原子作用最强，如利塞膦酸盐R₂侧链有环上含羝原子 的吡啶（pyridinyl)、唑来膦酸盐R₂侧链有环上含两个氮 原子的咪唑（imidazo丨e)及米洛膦酸盐R₂侧链含咪唑吡 啶环状结构，其抗骨吸收效力是目前最强的BPs。

含氮BPs其含氮的R₂侧链的化学结构和三维结构 也影响其与药物靶间相互作用的性质，如在利塞膦酸盐 吡啶杂环与共生碳原子间加一个-CH₂ -，其效力就下 降3000倍。

另外，同一化合物的立体异构体（stereoisomers)在活 力上有10倍之差，因此三维结构也明显影响抗骨吸收效 力。成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
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