成都华西华科研究所分析骨质疏松双膦酸盐类作用与QCT骨密度软件体模检测

双膦酸盐类的作用（The action of bi- sphosphonaies)

双瞬酸盐类（Bisphosphonates，BPs)的作用上要有两 个方面，一是物理化学方面的作用，二是生物学方面的作 用。物理化学方面的作用是BPs用于骨病治疗和诊斯的 先决条件或基础，没有这种物理化学作用就谈不上BPs 与骨病的联系。牛物学方面的作用主要是抑制饵吸收， 这足BPs广泛用于临床的主要H的。

1.  双膦酸盐类的物理化学作用 BPs与PPi—样， 对固相稱酸转（solid - phase ca丨cium phosphate)有高度亲

和力（affinity),阻止磷酸钙结晶形成，延缓其聚集，减慢 其溶解，起到晶体毒性作用。

在1^3进入机体体内后一部分迅速到达骨表，其余 部分则以原形从泶路排泄，一般不进入其他组织，BPs这 种只靶向骨骼（targeted to bone)而不粑向其他组织器官 的特性，是BPs用于背病的治疗和诊断的基本条件，这也 是BPs对机体其他组织、器官没有明M毒副作用的职因。

BPs与PPi—样，能牢固地结合在磷酸钙晶体的表面 从而抑制磷酸钙晶体的继续形成、聚集并溶解，在临床上 可用于抑制异位钙化。

钙化(Calcification)是指机体组织的钙盐如磷酸钙的 沉积，有正常钙化（生理钙化）和异位钙化（病理钙化）之

分。

正常钙化是指在发育期的机体骨、软骨的钙盐沉积 和在骨转换过程骨形成中的钙盐沉积。

异位钙化是钙化组织以外的软组织中的钙盐沉积。

机体组织由于钙盐沉积而形成骨、类骨称骨化（ossi­fication) , 骨化也有正常骨化和异位料化之分。

钙盐胰矿物质，故钙化也可称为矿化（mineraliza­tion), 但矿化一 词多用于骨骼系统的钙化。

钙化、矿化与骨化都与钙盐特别是磷酸钙结晶的 形成、沉积有关，因此，抑制钙化也就抑制矿化、抑制 骨化。

在幵发BPs上，最初主要是合成具有不被酶体等 破坏的PPi类似物，抑制磷酸钙结晶的生长、发育和 溶解。

在第一个合成的双膦酸盐（bisphosphonate BP)依替 膦酸盐实验时证实它能抑制动物动脉、肾、皮肤等很多组 织的钙化，也抑制胆固莳、弹性硬蛋白及胶职纤维在动脉 壁上的沉积，对置于动物皮下的生物合成心瓣眹和髋关 节置换的假体的钙化也有抑制作用。

在临床上，BPs治疗的第一个疾病就是异位骨化（ec­topic ossification) ， 即进行性骨化性肌炎 （myositis ossificans progressiva) 〇要达到抑制磷酸钙晶体的继续形成、聚集和溶解就 需在其表面广泛结合BP,这样BP的用童就大，而在用量 大时，正常骨组织的矿化也会受到抑制，就如早期大剂最 持续应用依務磷酸盐治疗骨质疏松症发生骨矿化抑制那 样。

除早期开发的第一代BPs依替膦酸盐、克洛膦酸盐 外，以后合成的BPs抑制骨吸收力强，用最比抑制钙化的 剂最至少低1000倍左右，因此不影响正常矿化。

2.  双膦酸盐类的生物学作用BPs的生物学作用是 抑制骨吸收。因为结合有BP的骨质同样能被破骨细胞 破坏、吸收，因此，其抑制骨吸收作用不是由于BP结合在 骨磷灰石即磷酸钙晶体表面抑制其溶解的物理化学机 制，而垃通过有机体的细胞、分子机制而抑制骨吸收，即 生物学作用。BPs具有PPi的物理化学作用（见前述），但 PPi却不具有BPs的抑制骨吸收的生物学作用。

BPs在细胞及器宫培养上对甲状旁腺激素（PTH)、活性维生索A ( 1，25 (OH)₂D3 )、前列腺索（prostaglan­dins)、类视黄素 （retinoids) 及肿瘤细胞产物引起的骨吸收 增加冇抑制作用。对很多实验性动物疾病模甩如坐骨神 经切断、脊髄切断、制动、卵巢切除、寒丸切除、肝索、哺 乳、低钙饮食、糖皮质激素及肿瘤细胞植入等引起的骨吸 收增加均有抑制作用。

BPs对各种匝因引起的骨吸收增加，骨转换加快的 情况有抑制骨吸收，降低骨转换，增加骨童的作用，对正 常成年动物及经治疗骨吸收抑制，骨转换降低的就没有 增加#量或继续增加骨量的作用。BPs这方面作用是与 其他抗吸收药物（antiresorptive drugs)如雌激素（estro­gen) 、降钙素 （calcitonin) 相似。这些抗吸收药物对付转换 率高的#质疏松症妇女有增加腰椎骨密度（bone mineral density BMD)作用，但这种增加是适童的（moderately),而 且经1〜2年治疗，骨量达到最高水平后就不再增加而维 持，对骨转换正常或低的则无增加骨a而只有维持#捃 的作用，但不治疗骨丢失将继续进行。

BPs对骨吸收增加，骨转换加快的动物和人体增加 骨摄的作用不是由于抗吸收药物有促进骨形成作用，而 足由于抑制骨吸收，降低骨转换使骨重建空间（bone re­modeling spaces)得到填充所致^m 。毋的重建（remodeling) 是破骨细胞对旧骨质的破坏、吸收，留下的腔穴由与破骨 细胞偶联（coupling)的成骨细胞用新骨给填充。由于破 骨细胞的骨吸收，约1〜2周就可完成，而成骨细胞的骨 形成一般要3〜6个月才能完成，这样吸收后的腔穴就不 能及时得到填充，因此在重建的骨单位都存在不同程度 的缺损，骨重建中产生的骨组织的缺损空间称为骨重建 空间。正常时，骨重建空间占总骨体积的5%左右。夜 种种因索引起的破骨细胞激活頻率增加，进人骨重建过 程的骨单位增加，骨转换加快时，骨重建空间就增大（骨 组织的缺损空间增大），这就导致骨的丢失和骨童下降。 对破骨细胞的抑制，使进入骨重建的骨申位减少，骨转换 降低，骨重建完成时间延长，增大的骨重建空间得到填 充，骨重建空间减少，因而使骨童增加。由于抗吸收药物 没有促进骨形成作用，这种由骨重建空间填充而增加的 背重是有限的，是不会因继续用药而继续不断增加，而只 能维持在正常骨重建空间状态。

对成年正常动物和人体或骨转换低的#质疏松症妇 女，由于无增大的骨重建空间需要填充，故无增加骨董的 作用。

BP_S抑制骨吸收，降低骨转换，填充骨重建空间的异 常缺损，使骨最适度增加后而不再增加或降低，这说明长 期应用临床剂《的双膦酸盐不会出现对骨吸收的持续抑 制，出现#硬化，甚至骨重建完全停止这种冰冻骨（frozen bone)现象。

成年以后的动物和人体#骼的代谢活动主要是骨重 建，骨重建只能维持骨S或降低骨重而不能增加骨最，这 也说明8?₅抑制骨吸收使骨思的增加不是骨重建本身引 起的，而是降低骨转换，骨重建空间的填充所致。

在抑制骨吸收，降低骨转换，使适量增加的#里能继续维持这一点，BRs与雌激素、降钙素这些骨吸收抑制剂 相同，不同的足雌激索、降钙索用药时有效，停药后疗效 迅速下降。而BPs不但用药时冇效，停药后疗效还能维 持一定时间，维持时间的长短与用药的剂镊和用药时间 长短有关，如阿仑膦酸盐每天5mg或10mg用药2年，停 药后腰椎和髋部增加的骨密度n了维持1年；每天20mg或 40mg用药1年，停药后腰椎和髋部增加的骨密度可维持 2年^;7i,这就是BPs独有的后续作用（reiidual effects)，其机 理可能与埋入骨内的缓慢释放有关，因此可采用不 同间歇期的周期性间歇性治疗(cyclical intermittent therapy)。

BPs对骨吸收、骨转换的长期抑制是否会因骨重逑 (remodeling)能力低下，旧骨不能及时替换，微损伤蓄积 而使#脆性增加呢？新近动物实验也证明％，在用利塞 胰酸盐或阿仑膦酸盐1年后，皮质骨内骨重達抑制 57%〜68%，微损伤蓄积增加2-3倍。在经英卡膦酸盐 处理3年的动物^f9]，皮质胥内骨电建抑制82%，微损伤蓄 积增加1.6倍至1.9倍。但在对骨生物力学特性的影响 上，却是使骨的韧度（toughness降低20%^[8),或使斜的极 限栽荷（ultimate load )比对照组高24 %〜46 %。

但在人沣，用阿仑膦酸盐7年甚至长达10年^^1] 的治疗，均未证明由于#转换的长期抑制、微损伤的蓄积 和骨矿化的延长而使骨折发生率增加.其原因可能与下 述情况有关。

如在对绝经后骨质疏松症妇女每天10mg阿仑膦酸 盐连续治疗10年作为背吸收指标的尿I型胶原N 端肽（urinary N- te丨opeptide of type 1 collagen)的平均水 平是从基线值的66.6rnnd(骨胶原蛋白当M)/mrnd肌酐 下降到22.〇_nmol/mmol,后一数值与正常的绝经前妇女 的平均值相似。同时，作为骨形成指标的血淸#特异碱 性鱗酸酶（serum bone - specific a丨kaUne phosphatase)也是 从基线值的17.8mg/ml降到后一数值也与正 常绝经前妇女的平均值相似，并在10年治疗中一直保 持。这说明，BP_SR是将过离的骨转换抑制到近于正常 的水平，不存在过度抑制情况。

由于过高的骨转换被抑制，骨结构单位（bone srnic- ture unit)澇命延长，续发性矿化延长，异常增大的骨東建 空间得到填充，骨里增加，骨结构改#，骨的生物力学特 性增强而不是减弱。因此，长期应用临床剂贵的双膦酸 盐，对骨骼是安全的，没有必要恐惧,，成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
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