成都华西华科研究所研发生产定量CT QCT骨密度体模软件分析系统

FGF骨修复与QCT骨密度体模软件检测方法

FGF具有很强的促细胞分裂、增殖活性。来源于中 胚层和神经外胚层的细胞均为FGF的靶细胞，现已证实 FGF可以剌激间充质细胞、骨餹基质细胞、软骨细胞和成 骨细胞分裂，且对间充®细胞的作用强于软骨细胞、成# 细胞，其机制为FGF与受体结合后激活PKC，PKC可促 进原癌基因c-fos和c-jun的转录和表达，引起细胞增 飱"³¹。问时丨P3浓度升高后作用于内质W上的受体，释 放Ca²'Ca²⁴浓度升高可促进PKC活化。此外活化的 PKC可直接磷酸化细胞核膜上的核纤层蛋白B,导致有 丝分裂过程中核纤层的解离，促进分裂。王立平等发现 bFGF主要在骨折争期分布于间充质细胞和成骨细胞的 胞浆中，随时间推移，细胞中bFGF的mRNA表达滅弱， 从而推测bFGF主要表达在骨折修复的早期，促进以间 充质细胞为主的骨组织细胞增殖，形成骨痂，启动骨折修 复过程。

FGF在剌激骨组织细胞增殖的同时抑制成骨细胞的 分化。在具冇成骨细胞特性的骨肉瘤ROS17/2.8细胞系 中加人FGF，反映成#细胞分化特性的碱性磷酸酶、骨钙 索、I型胶原的mRNA表达均减少，且此作用独立于FGF 促细胞增殖的作用^[M3。在含有FGF的MC3T3-E1成 骨细胞系中加人DNA合成抑制剂后，DNA合成下降，但 FGF对胶原合成的抑制并不改变。其抑制机制尚不淸 楚。Rodan等发现咳毒素可拮抗bFGF的抑制作用， 百曰咳毒素通过催化抑制性G蛋白（Gi)a亚基上的半胱 氨酸残基进行ADP-核糖化，使Gi与二磷酸鸟苷的复合 物(Gi-GDP)丧失与GTP交换的能力而处于无活性状 态，cAMP水平升高，从而剌激细胞分化。因此Rodan考 虑FGF可能是通过激活Gi蛋白，降低胞液中的cAMP 的水平而发挥抑制细胞分化的作用。Hurley等认为bF­GF 激活 PKC 而活化 c-fos 和 c-jun 基因 ，其表达产物 与I型胶原基因启动子上的AP-1位点结合，抑制其转 录，减少丨型胶职的合成。Nakamura等通过小鼠尾静脉 将bFGF注人小鼠体内，发现FGF不仅刺激骨组织细胞 增殖，还可剌激成背细胞分化，增加骨形成，且在注射 bFGF三天后，成骨细胞及骨基质中TGF-p开始增加， 并于七天后达到商峰^im。而TGF-p有促进骨组织细胞 分化，剌激I型胶原合成的功能。因此Nakamura等 认为hFGF在体内促进成锊细胞分化是由于激活内源性 TGF-p表达的结果。1^〇^等^也证实在ROS17/2.8 细胞系中，FGF可以促进TGF-p基因的表达，并认为

FGF的上述作用可作为一种负反馈机制来抑制FGF对成 骨细胞分化特性如碱性磷酸酶及丨型胶原表达的影响。

FGF另一种审要功能是促进新生血管形成。在骨修 复过程中，成骨细胞活性与局部血流M成正比，而以软骨 内化骨形式形成新骨的过程则更有赖于毛细血管长入的 速度和深度ⁿ⁷³。FGF能剌激毛细血管内皮细胞迁移和 增殖，形成毛细血管芽，同时促进纤溶酶琢激活物的分 泌,对损伤部位的细胞外基质部分降解，使毛细血管长人 创伤区，提供营养、运送钙质，并将骨折早期机体应激产 生的降钙素，甲状旁腺素、维生素认运至损伤区^[183。且 骨修复时，新生血管尚可将大擞间充质细胞带人损伤区， 间充质细胞进一步转化为成骨细胞，参与骨形成。FGF骨修复与QCT骨密度体模软件检测方法

FGF与骨吸收

FGF- 1和FGF-2均促进骨吸收活性，但其作用机 制未明，一些研究提示可能主要与PGE2有关。FGF是 调节骨基质降解的主要细胞因子。丨型胶原降解的启动 需要间质胶职酶的作用，抑制此鵑的活性即可抑制骨吸 收。在动物实验中，FGF可提高间质胶原酴-丨和胶厣 酹-丨丨活性，增加其表达贵，同时还诱导MMP - 1和 MMP-2的组织抑制因子（丨imp)的表达，故可使骨吸收 加速。以外，FGF-1还可增加破骨细胞数目.促进破骨 细胞生成，FGF-2还上调粒细胞/巨喵细胞集落生成单 位(CFU-GM)的表达。与此同时，FGF-2又可促进多 潜能间充质细胞分化为成#细胞、软骨细胞和成纤维细 胞的前身细胞^[~。故FGF-2在促进骨吸收的同时，还 可能作为骨形成-骨吸收的一种耦联因子而发押作用。 FGF-2在体内参与多种组织的创伤修复过程，是体内重 要的创伤愈合因子之一。

增殖型软骨细胞可表达多种FGF(主要为FGF - 2 和FGF-4),促进软骨内成骨过程。FGF-2还可通过 抑制肥厚性软骨细胞MMP- 13表达而阻滞软骨生长板 的血管生成和成骨^[2°^]。FCF通过FGFR3介导，对成熟 型软骨的作用是抑制性的。由于成熟软背细胞是启动中 轴骨发育的关键和基础，因而FGFR3的活化性突变可导 致骨生长的各种病变。

FGF和FGFR在骨组织中的生理作用可归纳为如下

三个方面：

(1)    对软骨生成的作用主要表现为：①调节成软 骨细胞增殖活性，FGF-2可促进兔的关节软骨细胞增 生，其促细胞增生作用在一定范围内与FGF-2的浓度 成正相关；②抑制软骨细胞分化;③促进软#细胞凋亡。

(2)    对骨形成的作用主要特点是：①促进成骨细 胞增殖；②抑制胶原合成；③通过调节骨祖细胞的活性， 促进骨形成；④下调ALP表达；⑤调节骨桥素、骨连蛋白 和骨钙素的生物活性；⑥促进Na-依赖性朽转运；⑧促 进成骨细胞凋亡;⑨促进骨形成和骨折愈合。

(3)    对骨吸收的作用①促进破骨细胞形成；②增 强胶原醃-I和丨丨的活性；③增强TIMP 1和TIMP-2 的活性。

活体试验M示，FGF- 1和FGF-2均为骨形成强

Apen综合征，其主要症状为远端肢体畸形，如并指（趾）。 FGFR2的其他一些变异会使D3和D2-D3连接部的改 变，导致Jackson - Weiss综合征和Pfeiffer综合征中的远 端肢体畸形。对FGFR2的两种主要异构体3b(FGFR) 和3c(BEK)的研究发现，FGFR所传递的信号与远端肢 体畸形密切相关。至于FGFR1的变异Pr_〇252_arg则会导 致Pfeiffer综合征的宽大拇指和巨大脚趾。对于远端肢 体而言，FGFR2的变异相对作用强，而且有多种变异，导 致多种症状，FGFR1变异的作用则温和且专一。

(六）FGF与骨修复

FGF具有很强的促细胞分裂、增殖活性。来源于中 胚层和神经外胚层的细胞均为FGF的靶细胞，现已证实 FGF可以剌激间充质细胞、骨餹基质细胞、软骨细胞和成 骨细胞分裂，且对间充®细胞的作用强于软骨细胞、成# 细胞，其机制为FGF与受体结合后激活PKC，PKC可促 进原癌基因c-fos和c-jun的转录和表达，引起细胞增 飱"³¹。问时丨P3浓度升高后作用于内质W上的受体，释 放Ca²'Ca²⁴浓度升高可促进PKC活化。此外活化的 PKC可直接磷酸化细胞核膜上的核纤层蛋白B,导致有 丝分裂过程中核纤层的解离，促进分裂。王立平等发现 bFGF主要在骨折争期分布于间充质细胞和成骨细胞的 胞浆中，随时间推移，细胞中bFGF的mRNA表达滅弱， 从而推测bFGF主要表达在骨折修复的早期，促进以间 充质细胞为主的骨组织细胞增殖，形成骨痂，启动骨折修 复过程。FGF骨修复与QCT骨密度体模软件检测方法

FGF在剌激骨组织细胞增殖的同时抑制成骨细胞的 分化。在具冇成骨细胞特性的骨肉瘤ROS17/2.8细胞系 中加人FGF，反映成#细胞分化特性的碱性磷酸酶、骨钙 索、I型胶原的mRNA表达均减少，且此作用独立于FGF 促细胞增殖的作用^[M3。在含有FGF的MC3T3-E1成 骨细胞系中加人DNA合成抑制剂后，DNA合成下降，但 FGF对胶原合成的抑制并不改变。其抑制机制尚不淸 楚。Rodan等发现咳毒素可拮抗bFGF的抑制作用， 百曰咳毒素通过催化抑制性G蛋白（Gi)a亚基上的半胱 氨酸残基进行ADP-核糖化，使Gi与二磷酸鸟苷的复合 物(Gi-GDP)丧失与GTP交换的能力而处于无活性状 态，cAMP水平升高，从而剌激细胞分化。因此Rodan考 虑FGF可能是通过激活Gi蛋白，降低胞液中的cAMP 的水平而发挥抑制细胞分化的作用。Hurley等认为bF­GF 激活 PKC 而活化 c-fos 和 c-jun 基因 ，其表达产物 与I型胶原基因启动子上的AP-1位点结合，抑制其转 录，减少丨型胶职的合成。Nakamura等通过小鼠尾静脉 将bFGF注人小鼠体内，发现FGF不仅刺激骨组织细胞 增殖，还可剌激成背细胞分化，增加骨形成，且在注射 bFGF三天后，成骨细胞及骨基质中TGF-p开始增加， 并于七天后达到商峰^im。而TGF-p有促进骨组织细胞 分化，剌激I型胶原合成的功能。因此Nakamura等 认为hFGF在体内促进成锊细胞分化是由于激活内源性 TGF-p表达的结果。1^〇^等^也证实在ROS17/2.8 细胞系中，FGF可以促进TGF-p基因的表达，并认为

FGF的上述作用可作为一种负反馈机制来抑制FGF对成 骨细胞分化特性如碱性磷酸酶及丨型胶原表达的影响。

FGF另一种审要功能是促进新生血管形成。在骨修 复过程中，成骨细胞活性与局部血流M成正比，而以软骨 内化骨形式形成新骨的过程则更有赖于毛细血管长入的 速度和深度ⁿ⁷³。FGF能剌激毛细血管内皮细胞迁移和 增殖，形成毛细血管芽，同时促进纤溶酶琢激活物的分 泌,对损伤部位的细胞外基质部分降解，使毛细血管长人 创伤区，提供营养、运送钙质，并将骨折早期机体应激产 生的降钙素，甲状旁腺素、维生素认运至损伤区^[183。且 骨修复时，新生血管尚可将大擞间充质细胞带人损伤区， 间充质细胞进一步转化为成骨细胞，参与骨形成。

(七）FGF与骨吸收   FGF骨修复与QCT骨密度体模软件检测方法

FGF- 1和FGF-2均促进骨吸收活性，但其作用机 制未明，一些研究提示可能主要与PGE2有关。FGF是 调节骨基质降解的主要细胞因子。丨型胶原降解的启动 需要间质胶职酶的作用，抑制此鵑的活性即可抑制骨吸 收。在动物实验中，FGF可提高间质胶原酴-丨和胶厣 酹-丨丨活性，增加其表达贵，同时还诱导MMP - 1和 MMP-2的组织抑制因子（丨imp)的表达，故可使骨吸收 加速。以外，FGF-1还可增加破骨细胞数目.促进破骨 细胞生成，FGF-2还上调粒细胞/巨喵细胞集落生成单 位(CFU-GM)的表达。与此同时，FGF-2又可促进多 潜能间充质细胞分化为成#细胞、软骨细胞和成纤维细 胞的前身细胞^[~。故FGF-2在促进骨吸收的同时，还 可能作为骨形成-骨吸收的一种耦联因子而发押作用。 FGF-2在体内参与多种组织的创伤修复过程，是体内重 要的创伤愈合因子之一。

增殖型软骨细胞可表达多种FGF(主要为FGF - 2 和FGF-4),促进软骨内成骨过程。FGF-2还可通过 抑制肥厚性软骨细胞MMP- 13表达而阻滞软骨生长板 的血管生成和成骨^[2°^]。FCF通过FGFR3介导，对成熟 型软骨的作用是抑制性的。由于成熟软背细胞是启动中 轴骨发育的关键和基础，因而FGFR3的活化性突变可导 致骨生长的各种病变。

FGF和FGFR在骨组织中的生理作用可归纳为如下

三个方面：

(1)    对软骨生成的作用主要表现为：①调节成软 骨细胞增殖活性，FGF-2可促进兔的关节软骨细胞增 生，其促细胞增生作用在一定范围内与FGF-2的浓度 成正相关；②抑制软骨细胞分化;③促进软#细胞凋亡。

(2)    对骨形成的作用主要特点是：①促进成骨细 胞增殖；②抑制胶原合成；③通过调节骨祖细胞的活性， 促进骨形成；④下调ALP表达；⑤调节骨桥素、骨连蛋白 和骨钙素的生物活性；⑥促进Na-依赖性朽转运；⑧促 进成骨细胞凋亡;⑨促进骨形成和骨折愈合。

(3)    对骨吸收的作用①促进破骨细胞形成；②增 强胶原醃-I和丨丨的活性；③增强TIMP 1和TIMP-2 的活性。

活体试验M示，FGF- 1和FGF-2均为骨形成强有力的局部剌激，其既能与靶细胞表面的酪氨酸激酶受

体高亲和性结合，又可与HSPG进行低亲和性结合。肝 索可闲节FGF- 1和FGF-2的生物活性，成骨细胞合成 FGF和硫酸肝索蛋白糖酯，并形成复合物。这种复合物 的特殊之处是它本身具有活性，可反馈性引起成#细胞 增殖和新骨生成^[211。另一方面，一些研究发现，肝素具 有直接调节FGF-1和FGF-2活性的作用。在临床上， 长期应用肝素的患者常并发骨质疏松症。由于肝索是肥 大细胞合成和分泌的，因而肥大细胞病（mast cell disease) 也常并发严重的骨质疏松症。绝经后骨质琉松妇女的# 髓中含有比止常妇女吏多的肥大细胞，这的能是引起讶 丢失的质因之一，但其机制未明。肥大细胞增多炷（mas- tocytosts)病人的一个或多个器官受累，肥大细胞明Jti增 多。本病的病因未明，可能主要与C-位的活化性突变 有关，本病出现的纤维化可能主要与FGF、PDGF等细胞 因子分泌过多有关。成都华西华科研究所研发生产QCT定量CT骨密度体模软件分析系统  
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