骨硬化症治疗与QCT骨密度软件体模检测
成都华西华科研究所分析骨硬化症治疗与QCT骨密度软件体模检测骨硬化症治疗
骨硬化症的类型不同，预后亦不M，W此lE确的诊 断、病程的if•价，对于选抒正确的治疗方案是非常重要 的。
[16] 对疝治疗控制感染、输血、增加营奍、加强护 理、防止骨折，必耍时可行脾切除或试用槠皮质激素、生 长激索和大剂ft活性维生索D。其中罗钙全[lmg/(kK. d)]可缓解临床症状，刺激破#细胞的发旮与活性，且没 有明显的副作用:18];药理剂畎的糖皮质激农对于肝大和 全血减少的恶性咽骨硬化症有一定疗效，有报告认为强 的松加低钙.高磷饮食，可作为恶性型骨硬化症的另一种 治疗选杼；合并下颌骨髄炎者，除使用抗生素外，砬积极 行高压氧治疗。
[17] 干扰索（lb治疗注射干扰素（lb[( Interferon gamma - 1 b)商品名为Actimmune」治疗竹硬化症足已获 美国FT)A批准的唯一药物，可明显改捽白细胞功能，促 进超铖化物的形成.M著降低感染发生率；同时可增加破 骨细胞活性，可延缓AKO的进展，对ADO亦有益 (图 25- 16)【wm】。
[18] DBP-MAP即维生索D结合蛋白-巨噬细胞 激活因子（vitamin D binding protein - macrophage activating fact〇r，DBP-MAP),是一 种强的剌激骨吸收的因子， 可能具有治疗前谀，目前正在幵发中。
[19] 同种骨髄移梢（bone niarrow transplantation, BMT)为患者提供了骨髄多能干细胞，3〜4周即可恢 复骨髓造血、骨吸收加快、扩大賊腔，目前被认为是冇希 望治愈该病的治疗手段~’~。治疗前应作神经学评 估，及早治疗4逆转神经、血液、影像，乃至组织病理 学异常。HMT对年老患萏和骨髄腔闭塞的病人效果冇 限，土要适用于恶性咽骨硬化症。移植成功者可能发生 商钙血症。
[20] 手术治疗主要包括竹折处理、脊柱侧凸矫治和 颅骨孔《压术等，然而手术并发疝较A,包括感染、骨不 粘连、假体松动、手术时骨折等〜。对于面神经、视神经 压迫而需外科减压术者，M好在CT定位下进行。
图25-16骨硬化病干扰素（丨b治疗前后 髂骨活检（叩苯胺染色X140)
A »示丨mm经坏氣W脂包埤的骨活检保本.取fJ于7章齡 的未经泊泞的伢硬化病男孩。可见矿化的卄小色明》(B>和轻 淡染色的条抆状软骨（C);少许破竹细咆（0>撙列于卄衣由.曲How. .-hip’s陷窝并不明》。用B »示5mm经» 丁烯包壎的伢活 检鉍本，取0经丨8个玢疗后的M —构人。到粗人的骨小 梁和疎松的骨密®(B>轻坩猗色和矿化，K中尚4见软fl■岛（C):« 卄细狍(O)形成大小不等的吣«(箭头所不•>.使伢表由呈W壳状.其 近竹顦聍缘《色明》.而未见成饵细咆和类丹成沉鞞。图C »示 Imm经环氧《肪包《的骨活检保本.取fl于1丨月龄的末妗治疗的 竹硬化蜗與孩。问图A相似.fll大的骨小梁（B)和软骨纹(〇»而场 «■.而Pfi*宋见，即使姑破伢细胞（（)>接輾的卄表由此外，此切片 上细榭也未见角：• ffl D »示5〇»1«经》丁烯酸中《包埤的骨活 检保本，取a经丨8个汾纾g的间一玥人。珂见利矿化的粗大fl■小 »和疏松竹密质（b>.破卄细狍(〇>抟列成行.》丨状缘明a,与祐窝邻 接（箭头所示>.未见软骨坩炽影像[|« ft Key LL.RodriRui* RM. Willi SM.el «I.N Engl J Med. 1995$332： 1594 - 1599.]
[21] 针灸与理疗对恢复患者功能极为有用。
(五）预后
ARO 70%于6岁前夭折，侥幸者若不及时fj•髄移梢 治疗，亦多于10岁时死亡。而ADO预后较好。早期同 种#髄移梢可明S.改进预后，棋因疗法正在研究之
tj,'37.38] ^
三、n型碳酸軒酶缺乏症（0’31*»1〇11^311|1” drase II deficiency ,CA II D)
n型碳酸酐醃缺乏症记目前唯一病w明确的，非致 死性的，常染色体隐性遗传性代谢骨柄，亦〇r称CAD缺 乏甩骨硬化症。丨972年M早描述，影像学呈骨硬化改 变，临床上衣现肾小管酸中#; 1980年报告存在大脑钙 化。尔后研究证实，其生化改变乃CAH缺乏，组织病理 学改变为骨硬化，1992年发现CAD袪W突变。本病在 地中海和中东地区较常见，日本也有报道
(一）病因和发病机理
碳酸肝酶（carbonic anhydrase，CA )承要的生理功能 姑加速C〇2和H20的结合以形成H2CO;，进而解离为
H•和HCCV。CA n乃（:A冋功酶之一，在体内分布广 泛，主要存在于骨、肾、脑和红细狍中。CAH在破骨细胞 (osteoclast, 00中也特别丰贫，主要催化设+ ^。— H2COj—H’ + hco3反应，参与〇〇泌氢与骨吸收作
用【421〇
CAH基W位于人类笫8染色体_h[<3:，其突变目前至 少发现有丨2种之多，似90%以上的CAI1缺乏患者主要 有Hisl07Tyr、2971G3a和744delA等3种箪因突变所 致:44】。
CAI1缺乏可导致破fl•细胞和肾小管远端泌氢阵碍， 导致破骨细胞卄吸收功能缺失，并伴远端和近端押小管 酸中毐[44]。研究证明CAI1缺乏可导致骨硬化症，一些 临床、生化改变似乎可以解释CAH基因缺乏。据观察 CAII对贤功能具有重要作爪，CAD缺乏者出现二碳枨； 然而,CAI1缺乏对脑钙化的直接或间接作用仍不消楚。
(二） 诊断
1. 临床表现在嬰儿表现发疗迟缓、矮小身材，可 发生长骨反复骨折，同时存在浞合哦（近端和远端 >肾小 管酸中毒（renal tubule acidosis，RTA)，表现肌无力和低钾 血症，常伴有堪底神经结钙化。骨硬化可在长期存活过 程中得以代偿。此外，尚可见智力发育迟缓、牙齿发育异 常、脑神经受压，特别是某些近亲家系中。产前病史常无 明显异常。
2. 生化检卉本症常冇代谢性酸中毐改变，近端和 远端锊小管酸中电均冇报道，但没有发现袄基酸尿和糖 尿。若有贫血，多是轻度，常W营养不ft之故。血淸钙、 磷和ALP正常.尿钙、磷和羟腩氨酸正常。骨髄穿剌无 异常发现。
3. 影橡学检査 ）C影悚学表现同其他类型骨硬化 炷差不多（图25-丨7>,惟付骼异常变化在婴儿时期非常 微小，且经过儿年可能自然缓解45]。CT检杳可在婴幼 儿期发现皮层灰质和袪底节钙化，且随增龄而加重。
4. 组织病理学骨活检证实CAHD呈典墦的骨硬 化症改变（图25-18>[4S1。
5. 鉴别诊断除与其他类甩的骨硬化症鉴别外，还 X与Fanconi综合征和肾小管酸中毐相鉴別。后二者主 要W肾小符损害，导致磷酸根、碳酸氢根丢失，la_羟化 酶缺乏、维生家D代谢异常.引起佝偻病和付软化症；可 伴有葡萄搪和氨基酸塚。
(三） 治疗
肾小竹酸中逛：谣补充HCO;盐治疗，但其长期疗效 尚未全曲评价。对于酸中毐难以纠正时，可以输人饱含 cah的红细胞悬液，m不能纠正肾脏酸化功能。
#硬化：骨髄移梢可能会改苒针骼病变，m不能纠正 竹小管酸中毒。然而，某些家系W表现轻微、诊断延迟， 已造成不《〖逆的神经损害，此时进行骨髄移棺效果常常 不佳。W此，fl•髄移植前进行抻经评估非常审：要
图25-17 CADD的X线改变
Ktt弥漫性硬化.股骨远瑣锥彤《样鷗形和干增宽u
f m fl McMahon C. Will A. Hu PY. et al. Blood. 2001; 97： 1947 ~ 1950 ]
25 - 18 CA1丨丨）的组织病理学改变（HF,染色.x 140> 竹活检a木骨小增多.形态不蚬并残存有未*«的 软讶带（衣现为粉红色的對小*中包含fi-灰色的条状染色破骨 细胞末见增多聍中造血三系明》减少
四、致密性成骨不全症{ Pycnodysos丨osis}
致密性成骨小全症（Pycnodysostosis)是一罕见的常 染色体隐性遗传的骨骼发疗异常，临床具有特征的共同 衣型：身材矮小、卄质硬化、肢端溶骨（未端指、趾骨）、锁 骨发育不R、骨脆性增加、颅骨崎形、骨缝闭合延迟。敁 早于1%2年描述目前C有150多个柄例，有50多个 家系，约30%可于产前确定。大部分病例来自欧美，在 U本也可见到I4R 4Q1。遗传连锁分析编码此表型的基因定 位于染色体1:1上[50],19%年被确定与组织蛋白酶K (cathepsin K,CTSK)基因缺乏有关『Ml。
(一） 病因和发病机理
X:分子学堪础乃CTSK基因缺陷，包括错义突变 (G146R >、无义突变（R241X〉和终止密码子突变 (X330W)等。采用职位杂交和免疫定位技术，发现在OC 溶酶体中高度表达〜53]。CTSK足一种溶酶体半胱袄酸 蛋白酶，合成于37 kd的前肽职，成熟醃为单体蛋白质， 呈松敗的钟形状，K表观分子质适约29 kd。在酸性环境 下（M佳活性pH为6.1),参与骨有机成如I型胶原、铧 桥蛋白、ff■连蛋白等的降解CTSK缺乏，OC对使 骨无机质太•矿化.而不能使有机质降解，则骨吸收陣碍， M终导致骨硬化。钙动力平衡研究亦证实了这一点[SB]。
(二） 诊断
6. 临床表现
通常在想幼儿时期出现明M的、与身材不相称的、特 殊的外貌。诸如特征性的身材矮小，相对大的头颅和突 出的方颅（额部降起〉.小聆、A瑰弓、下颌角变钝、小下 巴，出牙延迟、牙列不粮或袖质发疗不全，吋见突眼球、蓝 巩膜、縻嘴典，颅缝分离、前囟未闭；还可见手指短小、杵 状指、指中发育不良。此外，可出现锁竹府峰端发育异 常、下肢鸸形、鸡胸、驼背和脊柱前弯。半数病儿合并垂 体发育不全（pituitary hypoplasia)和大脑脱髓 HHcerebral demydination );丨0 %的患儿伴有智力发育迟缓W ^。
7. 实验室检査
无贫血.血钙和无机磷水平和碱性磷酸酶活性均正 常。部分患者可出现垂体分泌生长激家缺陷（激发试验 时），血淸胰岛素样生长因子-丨（丨GF-丨）水平低于正常。
8. 放射学检査
放射学特征与竹硬化病相似，都表现骨硬化和反犮 H•折。但常釘竹缝和凶门（特別是前W)迟闭，下颌角钝 岡，锁竹细长，面#、副奂窦、末端桁骨和肋竹发疗不良； 一般不会出现“钟内骨”；但长种横向病理性付折较常见 m 25丨9)。骨硬化在儿索时即已明M，R随增龄而加 觅；表现在长骨背皮顷变厚、骨髄腔狭窄；颅盖讶和颅底 硬化，眼眶周围密度加深；椎卄硬化，前后呈凹状，常见腰 椎介柱侧弯。针密度足增加的。此外，应常规进行脑郎， 包括下丘脑垂体区的MR丨检査[W601。
9. 绀织病理学检査
组织病理学M示致密件成钟不全炷的枰皮质结构大 致正常。然而，其细胞活性和骨材料质域存在异常。经 胳骨活检（t ransiliac bone biopsy)显示多核破骨细胞与去 矿化的基质区相接，N时骨衬细胞毗连未经破骨细胞消 化的胶原。W大W矿化软骨残余被包埋.矿化填质的同
质性明显蒺乱。绀织形态学测fft敁示骨形成舴态参数"F 降，相反，尽管CTSK活性不足，竹吸收参数却接近正常=> 在微结构水平.矿化微粒(minera丨particles)的平均择度显 著增加，提示骨茧珐率下降。骨小梁结构测tt显示板层 明M蒺乱，乃矿物结品沿胶原纤维纵轴定向排列不良所 致。由于骨小梁构筑和板层排列异常，导致骨质垴的恶 化，f}■脆性（bone fragility)增商‘613〇
(三）治疗
内科治疗常无效果。对于伴有部分垂体功能低下的 身材矮小者，可行生长激素锊代治疗[wl:GH,18U/(m2* 周），每曰分次夜间皮下注射，蚵改进患儿线型生长。长 骨骨折因为卄硬化，内固定闲难；所幸fl•折通常是水平增 的，治疗效果较满意.大部分病人无X辅助行走.但亦有 愈合迟缓的报道。只是拔牙非常困难，因为下颌廿极M 碎裂。下颌骨髄炎X要外科手术和抗生索治疗。
阁25-19背骼放射肀改变（34岁男性〉成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统
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