骨硬化症与QCT骨密度软件体模检测
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硬化■生骨发育不良 织过度增生与硬化(表25_3)⑴。所谓骨硬化是指小梁 1 n ^ 骨增厚，过度骨质增生是指骨皮质增宽。其中部分是仅 (Sclerosing bone dysplasia) 见放射学异常的罕见病例，而大部分则是些疑难的临床 问题。其故因是多方面的，包括遗传因素、肿瘤、血液系 硬化性骨发育不良（Sclerosing bone dyspksia)是一组 统病变、感染、内分泌疾病、新陈代谢障碍及饮食失衡等。 临床上少见的骨骼机能障碍，乃骨吸收减少、骨形成增加 据报道，此类骨骼机能障碍有逐渐增多的趋势。 表2S-3 *化性骨发育不良的床类型[摘自AvIoH LV,KnuwSM,1990] |
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发生于皮质骨与小梁骨 |
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n塱破酸酐鵰缺乏症 |
Carbonic anhydrase D deficiency |
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骨硬化性发宵不良症 |
Dysosteosclerosis |
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骨*化病 |
Osteopetrosis |
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致密性成貴不全症 |
Pycnodysostosis |
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主要发生于皮庾骨 |
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常染色体显性遗传#硬化 |
Autosomal dominant osteosclerosis |
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弥漫性特发性骨肥厚 |
Diffuse idiopathic skeletal hyperostosis |
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骨内謨骨肥厚 |
Endosteal hyperostosis |
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肥大性骨关节病 |
Hypertrophic osteoarthropathy |
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厚皮性骨膜病 |
Pachydermoperiostosis |
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进行性骨干发育不全 |
Progressive diaphyseal dysplasia |
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主要发生于小梁骨 |
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发舞异常性 |
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骨中间固埔症 |
Osteomesopyknosis |
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血源性 |
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肥大细胞增生病 |
Mastocytosis |
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骨髓纤维化 |
Myelofibrosis |
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真性红细胞增多症 |
Polycythemia vera |
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鐮状细胞病 |
Sickle cell disease |
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代谢性 |
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氰中毒 |
Fluorosis |
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甲状旁腺功能亢进症 |
Hyperparathyroidism |
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肾病性骨营养不ft |
Renal osteodystrophy |
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X性连锁低磷血症性佝偻病 |
X - linked hypophosphatemia rickets |
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维生索D中毒 |
Vitamin D toxicity |
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肿癯性 |
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肿癯转移性疾病 |
Metastatic disease |
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對髄癯 |
Myeloma |
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淋巴癯 |
Lymphoma |
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白血病 |
Leukemia |
一、骨贿硬化症（Osteosclerosis)
破骨细胞（osteoclast,OC)是发挥骨吸收功能的多核 巨细胞,OC细胞数目减少或骨吸收功能缺失均可导致骨 吸收陣碍。骨骼硬化症（Osteosclerosis)乃OC数S与功能 异常导致骨吸收减少所致的骨发育异常。理论上，缺陷 可发生于破骨干细胞或破骨细胞祖细胞（osteoclast pro
genitor) 的增殖 、分化和成熟各个阶段，影响 〇C 的数目与 功能，动物模型己经淸楚证明这一点（图25-8)⑴。比 如PU.1乃破骨细胞祖细胞所必需的，由PU.1基因所编 码，其缺乏必然导致巨咩细胞祖细胞死亡；若M-CSF缺 乏，亦可影响巨嗛细胞的存活与增殖。假如编码c-Fos、 NFkB或RANKL的基因发生突变，尽管巨噬细胞可正常 增殖，但不能如期分化；如果缺乏v3整合索、TRAF6或
c-Src,OC数P1可不受影响.但OC不能极化，即缺乏皱 褶缘（ruffled border)，而后者是OC发挥#吸收作用所必 X的。如果〇C M些酶如II型碳_lff^(carboniCanhy drascfl，CAU )、组织蛋白酶 K(cathepsin K,CTSK)和质 子泵（H. - ATPasc)发牛.缺陷.即使OC形态与数目正
常，亦不能发挥正常的骨吸收作用。
PiJ.i
M-CSF
_
磯定分化方衂増殖与存活
极化
吸收
[1125-8 #吸收减少性骨硬化的分;P学机制
[}« Ti Toitclbaum SL. Science.2000;289 (5484)： 1504]
表2S-4 ft硬化症的基因缺陷与机制
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基因 |
染色体 定位 |
疾病类S |
遗传 类型 |
功能 改变 |
病51机制 |
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CA N |
8q22 |
恶件骨硬化症 |
AR |
缺失 |
丧失酸化作用 |
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ATP6i |
llql2- ql3 |
恶性骨硬化症 |
AR |
缺失 |
丧失酸化作用 |
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C1CN7 |
16pl3 |
恶性骨硬化炷 |
AR |
缺失 |
丧失酸化作用 |
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Albers* schbnbcrR 病 |
AD |
负M性 效应 |
酸化作用减弱 |
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CTSK |
lq21 |
致密性成骨 不全症 |
AK |
缺失 |
皎原酶活性 缺失 |
[摘自 Janssens K，Van Hul W. Human Molecular Genetics, 2002; 11 (20)：23R5~2393.]
常见的竹骼硬化症主要与骨吸收腔酸化障碍或组织 蛋白酶K等酶缺乏（灰25 4,阄25 _ 9). W••致无机质和
有机质不能有效降解冇关，从而阻碍了骨的重吸收:3‘4]。 临床上以骨硬化为主，表现为小梁骨的增序和骨的脆性 增加。
图25-9破骨细胞的付吸收作用 破骨钿麻通过皱玥缘（ruffled border)哦附于①一④》 示与對吸收减W叙关的蛋白.用红色表示。①CA丨丨的*化作1丨丨以形 成氧鷉子（H. >,②空泡咽«子《 (V - ATPasc)将破伢捆*内的 H,泵出*外，③氯离子*ifl(CK:N7>亦参与这一过这三个连後 的过W保证I"破骨细胞的功齙，曲透明带zone)将被吸 收的脅«包旧、封》1.保证骨吸收所必*的《小《性环堆.以利于溶 解卄成中的妗«灰石 < 即脱矿：C«丨0 ( PO« ) 6 ( ()H>2 * 8丨丨♦ 6HP042 + l〇(V +2H20);④ffl织蛋白« K<C«ihcpsin K.CTSK)
足硖竹细*i的主《K原tt,在《性环堆下.畚与ft f丨机质的降解> [W fl Janssens K, Van Hul W. Human Moltx-ular Genetics, 2002; 11 (20h2385-2393.】
二、骨硬化病（Osteopet rosis}
骨硬化病（Osteopetrosis〉又称石骨 Si! ( Marble bone disease) 一组少见的常染色体遗传病（autosomal osteo
petrosis) ,乃破骨细胞 （osteoclast, OC) 功能袞蜗 ，骨吸收降 碍所致，其临床表型多样（衣25-5),主要特征是骨密度 增加、骨皮质增厚、付髄腔缩小、骨脆性增大，可伴有贫 血、颅神经受压迫等其主要临床类型通常分两种：幼 年恶件划，多为常染色体隐性遗传（autosomal recessive osteopetrosis, ARO) , 若 未经治 疗常在 婴儿期 或幼儿 期即可 致死；成年良性沏，多为常染色体显性遗传（autosomal dominant osteopetrosis，ADO),常无明显症状 u ADO 又町 再分为I铟和II型，其中ADOII型最早于丨904年由 Albers - sch6nberg 所描述，故也称 Albers - sch6nberg 病。 此外.尚有一罕见的“中间哦”，具冇常染色体隐性遗传的 特征，在电年期蚵出现恶性铟伴发的临床表现.但其生存 期尚不确切。亦有学者将丨丨甩碳酸酐酶（CAH)缺乏症 和致密性成骨不全症归结于中间型骨硬化病。
表2S-S骨*化症的类型
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类想 |
亚型 |
照因 |
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常染色体隐 |
对钟髓移植有反应 |
造血拟性 |
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性遗传《 |
对#«移植无反应 |
非造血源性 |
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丨1型碳酸酐麻 (CAU〉缺乏炷 |
CA基因突变 |
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中间咽 |
致密性成骨不全症 |
CTSK基因突变 |
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其它 |
不详 |
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I S：BMD |
不洋 |
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常染色体毡 |
均一性增岛 |
性遗传S! II型：BMD
不洋
非均-性增离
,ljuner F,(iowcn M,PavA5»ovic D.KoU 1. Human MolecuUr Gc- nctic%1999;8(10>: 1839 〜1846.】
(一）发病率
国外发病率约为1/10万〜5/10万，闻内有敗发病例 报道[6~。ADO占骨硬化症的绝大多数
(二）病因和发病机理
钟硬化病乃OC袞竭所致，表现为OC数目减少或骨 吸收功能缺失。尽管常见的人类针硬化症都是遗传性 的，但其病因和发病机理大部分仍未明了。最新研究表 明[9],八1^0箪因缺陷与染色体Hql2- 13相关联，采用 微卫星标记（Microsatellite markers〉，在 D11S.1983 和 D11S2371约14 CM的K间内杳扫.发现在D11S449处 LOI)计分M大为7.94。约50%的患者表现为ATP6i基 因突变，该基因编码破骨细胞特异的V- ATP酶a3亚单 位（osieoclast _ specific a3 subunit of V - ATPase)。0.11】。 ADO连锁研究显示h21，基因缺陷与染色体lp21相关联。 基W缺陷存在于多个位点上，具冇异质性（hetemgene- ity>。在D1S486和D1S2792的8.5 cM区间杳扫，发现 L〇D(logarithm of the odds)大于 4.00:⑴。而 II 型 ADO 与染色体16pl3.3相关联，其候选基因可能楚编码氣通 道的基因C1CN7[U IS1。因此，骨硬化病主要与OC的泌 酸功能异常苻关。
OC的泌酸功能的形态学基础在于皱楛缘（ruffled border)。皱褶缘乃极化后的OC附着钟表面，并对骨衣 面进行吸收的特殊分化的细胞腴，足氯通道7(chbride <:11抓狀丨7，(：〇)和空泡型质子泵^-八丁卩380)分布的部 位，由许多不规则的绒毛状突起组成，以增加OC进行骨 吸收的表面积（ffl 25丨0,图25-ll)hAI71。OC通过绒 毛突起分泌酸、酶等多种生物活性物质，溶解羟磷灰石， 分离出并摄取游离出来的Ca24。
(：»,〇(P〇J6(OH)2 +8H* —6HP〇i_ + 10Ca2* +2II20
图25-10破讶细胞皱褶缘
CIC7和V-ATPasc分布在皱所缘t.其功能缺失可译致竹後化病 [Wl fl Hiibncr CA • Jcnisch TJ Human Mol Gen • 2002 s 11 ( 20 ) ： 2435 - 2445.]
由于骨皮质增序、労髄腔缩窄，竹髄造血功能滅弱、 髄外造血代偿件增加，致使肝、脾、淋巴结肿大，全血细胞 减少（如ARO);颅骨病变可致颅腔缩小，颅内压增高、颅 神经受压。由于骨箪质胶原纤维减少，针单位之间联结 不紧密；在软竹卜成骨的过程中，软骨组织吸收不完全， 而以“软骨岛”的形式包裹在骨華质中，因此尽竹骨密度
图 25-11 V-ATPase 的结构 V-ATPasc由VI和V0两部分绀成..VI位于胞浆内.负贵 ATP的水解；V0乃跨规的质子通jfl ( proton channel),负责®子科 移，VI复合体的结构较明确，为570kd的明用贵白.由A〜H8种t 单位坩成.其中A、Bt单位分明科3个。闹V0跨(由*.d、c、c’
和c〃5种亟单位绀成，K中c和c•分玥冇6个；c、c’、和c••亚中位 令跨抱《.#与质7••通进的组成；a®单位有3种职《(■丨、a2、和 a3〉，a3足破甘纸绝所特办的。[摘自Hubncr CA, Je丨丨丨sch TJ • Human Mol Gcn.2002;ll(20)：2435-2445.]
增加，但#脆性亦增加，容易发生伃折[18]。
(三）诊断
1. 临床表现
(0 ARO 发病早、进展快，在婴幼儿即可出现症 状，典寒是较早出现的症状，常因颅孔狹窄压迫颅神经。 其临床症状与骨病变程度并不平行.表现生长迟缓、柙力 低下，四肢隐痛、容秘伢折，肝、脾、淋巴结肿大和髄外造 血，视力受损、听力减退、面神经和动眼神经麻痹，常因严 重贫血和反S感染而死亡。
(2) ADO多于15岁后发病，半数患者无明显自觉 症状.常因颅抻经压迫症状或因X线检卉时意外发现。 患荇容易背折，多发生骨干部位，与成骨不全症不同，骨 折愈合并不延迟、钟折后很少遗留畸形；部分病人有脊柱 脷凸、丨丨腔病变、腕竹综合症和骨簡炎（特别足下顎竹）。
<3)中间型可引起身材矮小、大头、颅冲经缺如， 牙齿融合，反复骨折，轻度或中度贫血:|91。
2. 实验室检杳
(1>生化检杳血淸钙、磷和ALP正常，尿钙，磷和 羟腩氨酸正常，血PTH和CT亦正常，部分病人血酸性 磷酸梅增高。研究表明丨丨彻A丨X)血消抗酒石酸酸性磷
酸酶（tartrate - resistant acid phosphatase, TRAP)和肌酸 激酶脑特异同工酶（brain _ specific isoform of creatine ki- nase,BB-CK)水平明M升高，吋用于鉴別骨硬化症和其 他导致骨质增加的疾病（图25- 12,图25-丨3〉[20-221。其 正常值，丨8岁以卜丁!^^为4.3~21.111/1^丨8岁以上 为 3.5〜9.1U/L;CK 为 50〜180 UL，其同功酶 CK-BB 在成人测不出，在儿童为10〜20 U/Ll2i 2<]。
AKO亦可表现低钙血症[25]，外周血破骨细胞样细胞 CD44表达减弱甚至缺乏i26】；ARO常有贫血和髄外造血 的证据，血淸碱性磷酸酶（ALP)和PTH水平也可升
A：[l〇)
O
ffl 25- 12血清CK-BB水+在II型A丨X)沴断中的作用 ffl中校形代农ADO患荇，W_代衣年龄匹K的正常人。虚线 表示谂哳蜗值，丨8岁以T为20 U/L,丨8岁以上为0 U/L;知线》示测 定均值，
图25 _丨3血淸TRAP水^•在U « ADO诊断中的作用 ffl中棱形代表A丨)0想荇.圆圈代表年龄匹K的正常人。虚线
衣示沴晰阈值.丨8岁以下为35 U/L,丨8岁以卜.为丨5 U/丨.;短线W示 测定均值》
[M D W«Kucspack SG.Hui SL.While KE.et al. J Gin Endocnnol Mcti«b.2002；87： 2212-2217.]
(2)竹活检无论ARO还是ADO均M示皮质骨内 表面针吸收障碍.竹皮质厍度增加，但仅在ARO皮质庠 度随坩龄而增加；而哈弗氏表面骨电建参数基本正 常钙化的软针（未被吸收的骨松质 >呈“小岛”或 “齿痕”样存在于软骨内成骨面卄小梁中（阁25-14)。
然而，破骨细胞数冃可减少、增加或正常。ARO的 典甩改变是大M多核细胞位于钟衣面，其超微结构常缺 少“皱褶缘”和“清亮区”，这些结构与破骨细胞的骨®吸 收作用有关；骨髄间隙充满纤维组织。而ADO,骨样细 胞增多，破骨细胞缺乏，“皱楛缘"少见。
图25-14髂骨活检（HE染色，x 1〇〇)
鉍坩镜下》示增大.致密、不觐则的卄小《.各讶小梁存在“小x 岛"样软伢中心
3. 特殊检査
(1)卄X线检査骨皮质增厚是竹硬化病的M主要 特征。由于骨内脱歌吸收减少，钟髄腔闭塞，可出现明显 的骨肥大；异常的骨塑（重）逑，导致骨质增加。因此X线 征象可见广泛件骨质致密、背小梁结构不淸，长背竹皮质 增厗、竹髄腔缩窄；可见特征性的商密度影和透光带交替 出现，多见于卄盆和长骨末端。在骨盆可见浓淡相间的 N心环状波纹，长骨可见浓淡相间的波状横纹。
四肢骨骼，干骺端因不良塑迮而增宽；极少数病人可 出现趾It远端的腐浊.乃致密骨发育不ft的主要特征。 屮轴骨鵂.颅骨常增序而出现致密影；当颅底部骨硬化严 审时，可伴冇颅冲经孔狹窄、副典窦腔狹小。竹柱椎体上 下缘密度增加呈“三明治”影像（Rugger-Jersey脊椎）；从 侧面观，可表现为透明的中间带或“丹中ir(end〇b〇ne>特 征。此外，学、指和肋骨亦可见“It内骨"（bone- within - bone)样影像 |29](围25-15)。
阳25-丨5骨骼X线改变
广泛性伢埘致# .讶小梁枯构不淸.长什伢皮坶增，.件_聆縮窄
讶中骨-影撺；B长卄浓淡相㈣的波状横纹；(：椎
体呆-三明治*•影像
<2)骨密度测M 全身骨密度均增高，有报道显示 AKO腰椎和大转子骨密度值分别增加181%和丨93%,
通常Z值大于2SI)即H有诊断价值。DXA骨密度测ft 是诊断和监测治疗效果的安全手段
4. 放射性骨扫描长竹增宽的干骺端特别是股骨 远端和胫卄近端示踪剂摄取增加。
5. 其他如听力和视力检奔，包括视觉诱发电位 (visual evoked potential, VEPs)和视网膜电流图（electro- retinography);神经学检杏和发育评估；头部MRI和视神 经孔CT;特别是行骨髄移梢术之前
1. 鉴別诊断X与其他以It硬化为突出表现的骨 病相鉴别，包括氟骨症和铅、磷、铋中硬化铟Paget 病，#髓纤维化，点状骨硬化症.致密性成骨不全症和进 行性骨干发育不良症等^>
2. 产前诊断各种类甩的骨硬化疝的箪因产前检 査尚位见报道。对于恶性墦骨硬化症，通常在虹娠2 0周 后就可通过影像学检査来诊断。成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统
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