成都华西华科研究所分析硬化性骨质增生症与QCT骨密度软件体模检测

硬化性骨质增生症

硬化性#质增生疲（Sclerohyperostosis)主要勺骨形成 增加有关。成#细胞（osteoblasts, OB)来源于骨髄间质细 胞，参与骨形成。OB分泌骨冇机质（主要是I逛胶原蛋 白）并继之矿化。OB分化及其成#速率乃在局部和内分 泌因子调柠之下完成。业d明确至少有3种基内的表型 为骨形成增加（表25-6,图25 20>^[31。

表25-6硬化性骨质壜生症的基因缺W与机制

基w	染色体定位	疾病类彻	遗传类型	功能改变	病理机制
SOST	I7ql2-q21	硬化性#化病	AR	缺失	BMP倍号途径的抑制作用丧失
		Van Buchcm’s 病	AR	受损或缺失
LRP5	Uql2-ql3	竹》增多	AD	增张	Wm途径倌号过度传递
ANK	5pl4 - pl5	颅骨干骺端发疗不良	AD	不濟楚	成伢细胞磷离•转运改变

m 25-20 前成fl•细胞/间现细狍与破 甘细胞舫体细胞的偶联过程

#4疾病过程的蛋以红色标明.K中⑤〜⑦与卄彤成增加 存关与卄吸收和fl■形成失*有关。讶《化家（SderoMin)乃毋 形态进d (bone morphogcnciic pro丨ei丨丨s,丨iMPs)枯抗刑.抑W BMI*倍 号途校.以促进成骨细胞分化.讶尊®生成勺矿化；LKP5介导Wm 途径的W兮传导.在#形成时起重费作用；ANK乃成ft细胞忐达的 _种跨.供蛋由.参1 PPi细J9K内外穿梭W运，足一种钙化.伢矿化和 fl■吸收的抑《W + ;KANK存在破骨细胞表HQ的跨W受体，在与其 fc体RANKL作用Jti.通过NFkBW兮途径.介导破竹细胞的分化与 活化；P62楚RANK通路的K游效应因子之一；OPG由成ft细K分 泌.乃 RANKL 的佣受体（decoy receptor),抑制 KANK/RANKL 作 用；TGF - pi降低RANKL、增加OPG表达.从而W控OPG/RANK； KANKL系统.不利于Kit细胞分化〇 [摘fi Janssens K.Van丨丨d W. Human Molecular Genetics,2002; 11(20) ：2385~2393.]

一、骨内膜骨质增生（Endostea丨hyperostosis,

EH)

付内膜竹质增生的特征是骨髄衣面的骨皮质增厍， 1955年Van Buchem最先报道，为迪传性疾病，包括2个 基本类型：Van Buchem • s 病（Van Buchem • s disease)和硬 化性骨化病（Sclerosteosis)。二者临床相似，其特征性改 变是骨SM著增加（图25-2丨）^[3];由于背结构正常，其强 度也增强。常染色体隐性遗传者，临床症状较東（如Van Buchem’s病），或为常染色体显性遗传者，表现较轻（如 Worth型）。然而如此典型分类并不常见，丨977年在41 例报告中仅6例符合这个分型，大多数伴有骨硬化的临 床和放射学特征或颅讶病变包括颅骨干骺端发育不 良^[621。硬化性骨化病也是常染色体隐性遗传，因表现为 伴并指畸形的竹皮质增生和颅管病变，而冇別于Van Buchem ’ s 病。

(一）病因与发病机理

成骨细胞（osteoblast,OB)活性增加，破骨细胞（oste­oclast,OC) 失代偿是卄内膜竹质增生的原 W^[w]。 基因联 锁研究（Genetic linkage studies)表明，基因突变发生于 17ql2-q21上…硬化性骨化病发现SOST基因呈 功能丧失性突变（丨 oss - of - function nuitation),而 Van Buchem’s病尽竹没有类似的突变，但SOST基因下游30 kb处、与MOX1苺因相邻约有52 kb基W缺失，很可能

图25-21 Van Buchem’s病人續骨重18明M相加，

约4倍于正常人

[摘自 Janssens K, Van Hul W. Human Molecubir Genetics. 2002; 11

(20)：2385-2393.]

SOST基因的表达由这种丢失的基因所抑制 (阁25-22严“¹。MOX1基因与中轴It的发倉有关, SOST基因与硬化性骨化病冇关。

图25-22 VanBuchem病的基因连锁图谱

H示缺失发生在M()X丨和VHK之间，以及和SOST的关系

B«lcman» W.F>atcl N.Ebcling M.ct al.J Med Genet.2002;

39:91-97.]

硬化素（sclerostin)乃SOST基W产物，主要在對细胞 中表达，可能骨形态发牛蛋白（bone morphogonet ic pro­teins,BMPs) 的拮抗剂，在细胞外与 BMP 结合，抑制 BMP 与其受体（I削和n型受体）结合（图25_23>>^]，减弱 BMP的信号传导，抑制OB矿化k^{7 A8:}。若SOST基因突 变，硬化家衣达减少，BMP信号途径增强，导致OB活性 增加而发生骨内膜骨质增生。最近冇不同意见，认为硬

化家抑制骨形成，m并非经典的bmp的拮抗剂；核因子 Cbfal/RUNX2特异地调节SOST基因的表达。

(\ Caruili.H E• EcoiKxniclr^ AN.Claz/crro E. Endocrine Reviews, 2003; 24： 218-235.]

(二）诊断

1 •临床表现 Van Buchem ’ s病儿童、成人均发 病，性別分布无差异。所有成年患者表现非常厚的下巴 和宽大的下颌角，m没有凸颌，牙齿不整也不常见。靑# 发育期，下颌背呈迸行性的非对称性的增大，但多数患者 并不以为苦。然而，在婴幼儿颅管狭窄常导致反复面神 经瘫痪、耳聋和视神经退化_a本病没有骨折倾向，可见锁 卄、肋fi■肥呼，蛟骨受压时 < 出现疼痛.但活动不受影响。

硬化性骨化病因明m的身材高大和并指畸形，最近 才从VanBuchem’s病中分离出来。并指崎形可能是出 生时唯一的临床特征。在儿童甲期，即有f丨骼的过度增 长与骨质硬化，特別是颅骨.常伴有脸形异常 (图25-24)^[66 ;患者从儿电开始就象巨人症一样，表现 出高大和粗厚•的特征；脑神经受压可引起耳聋和面蠊等 相应症状；偶尔W颅内压增高而引起头痛，乃头颅容积缩 小的结果。并指崎形的特征性改变是食指和中指呈皮内 或骨性融合.但其严市程度不一；可表现指甲发疗不良。 通常智力不受影向，m预期寿命可能会缩短。

2.实验室检査 Van Buchcm’s病血淸骨源性碱性 磷酸酶（B-ALP)活性增A,而血淸钙和无机磷水平正 常。.血淸1型前胶职肽（type I proco丨丨agen peptide, P1NP)、#钙家（osteocalcin)以及尿交联 N-端肽（type I collagen cross - linked N - telopeptid，NTx)均明显升 商〔^w】。

3•放射学特征 Van Buchem’s病主要的放射学改 变是骨内膜骨质增生，长骨形状正常，但骨千皮质增厚、 密度增加，致使骨髄腔变窄。硬化性骨化病常褀及其他 骨骼，包括颅底骨、面骨和下颌卄，锁#、肋骨.腰推和# 盆（图 25-25)。

儿金时期•硬化性骨化病除并指畸形外，丹骼大多正 常。試主要的放射学发现是进行性的骨硬化和头肯、下颌 骨增宽（包括下颌前突）。肋骨、竹盆、推骨和竹状骨的密

25 - 24 Van Buchem • s病的面部特征

ffl A »示A的前额.突出而粑大的下期：W B W承下颌竹坩大、

mm

.摘自 Balvmans W.Patcl N.Ebeling M.ct al.J Med Genci，2002; 39：91-97.J

闬25-25 VanBuchem’s病的放射学改变

摄自一 68岁vanHuchcnTs病患各.》示呷伢和卜软符增呼（竹®增生} [m(l IWaiwifcW.l^idN.tbcUnRM.ctai.J Mtd Cicnei.2()02;39：91-97.]

度都有不M程度增加。长卄因皮质增厚而出现钥形缺陷。 并指畸形(通常是食指和中指）也很常见。颅骨CT有助 于耳毋融合和内耳道、耳蜗缩窄所引起耳聋的诊断

4•组织病理学 V_an Buchem’s病表现正常的骨组 织生成过多。体内四环素标illM示（讯活件增加，引起 It小梁增厚、密度增加，总骨m增加、相对类骨容积增卨； OC的骨吸收作用似f•减弱了。

本病缺乏冇效的药物治疗，常瓜外科手术。颅神经 麻痹可用手术减m来缓解.而药物治疗无效。硬化性骨 化病患者的并指崎形也n了用外科矫正，但若是彳t性融合 矫治躭较难。下颌骨肥大畸形也可采用手术治疗。

一、高骨 £ 综合征（High hone mass syn­drome, HBMS)

高#垴综合征为遗传共分离的常染色体敁性遗传疾 病，通常呈良性经过，表现为竹fit增加（High - Bone-

Mass)，部分患者表现下颌增大、腭降凸，甚至可存在骨膜 内骨质硬化。

1997 年，Johnson 等[^72]在商骨里（high - bone - mass， HBM)表咽而没有任何临床表现家系中进行基因连锁分 析，发现在染色体llql2- 13上存在主要影响骨密度的 基因。最近，Gong等发现与HBM表甩相反的#质疏松 -假神经胶质喃综合征（osteoporosis - pseudoglioma syn­drome,OPS) 的基因也定位于同一染色体区域.编码低密 度脂蛋白受体相关蛋白5(low - density lipoprotein recep­tor-related protein 5, LRP5>,LRP5 基因功能丧失性突变 (loss - of - function mutation)，可导致 OPS 骨形成减 少⁽⁷³⁾。自LRP5基因错义突变（G171V)发现后，证明N 一基因参与HBM表甩的渊控^;741。2002年Boyden等报 道LRP5基因突变可导致HBMS^:751。

(一）病因与发病机理

导致竹密度增加的LKP5基因突变有8种之多，主 要发生于LRP5箪因的第一个螺旋区。最常见的突变是 512位点错义突变——G替换T(G512T),编码LRP5第 171位氨基酸残基一甘氨酸取代缬氨酸（G171V)。表 现为LRP5功能性增益（gain of function)，增加Wm信号 传导。除G512T突变外，尚有N198S突变的报道^{[76 77)}。

LKP5 是 Wni( Wingless - type)蛋白的共受体（c〇- receptor),OPS和的遗传研究显示，LRP5参与Wm 信号传导，在成骨细胞早期分化中起東要作用（图 25-20),决定峰值骨《的获得^。1^\15的#过增加 乃LRP5突变不能与其拮抗剂Dickkopf (Dkk)蛋白结合， 使Wm信号传导增强所致（图25-26)%⁷⁹¹。

图25-26 Dkk蚩白与LRP5结合阻止Wm倍号传导 Dkk蛋fi缺失，Wm与其受体结合.坩之与K共受体<c〇- rrccp. tor)—LRP5结合活鉋内倍号（图A);右丨)kk蛋白存在，則活化 的倍使复合物不能形成（W BM摘自Boydcn LM.Mao J.Bebky al.N Engl J Med 2002; 346:1513〜1521.】成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
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