糖尿病的新亚型——线粒体糖尿病与糖尿病早期无创检测诊断方法

糖尿病是一钽具有很强的家族聚集性及遗传倾向的疾 病，也是一种多基因疾病，现研究认为糖诔病及其并发症的发 生、发展不单纯只是与控制血糖有关，而且与个体基因的异质 性有关.不同基因异常引起的糖尿病其临床表现有差别。自 1992年Van den Ouweland首次确认了 4线粒体线粒体 DNA (mtDNA)核苷酸3243 A—G突变引起糖尿病以来，各 国学者已先后在不同的种族发现本病，.它是目前所知单基因 突变致糖尿病中患病率最髙的一种。1996年Maassen和 Kadowaki两位学者将线粒体糖尿病Unaternally inherited di­abetes and deafness，MIlJD) 作为糖尿病的一种新亚型正式报 道=

2线粒体DNA的遗传特性

被称作■•人类第25号染色体”的mtDNA,是细胞内重 要的细胞器，为储存和供给能量的场所。人的mtDNA呈环状 双链结构.共有16 S69碱基时（bpj, nuDNA是人细跑核外 存在的唯--DNA.每个mtDNA分子编码为2个转运枝糖核 叛（tRNA), 22个核糖体（RNA) frRNA)及〗3条与细胞 氧化磷酸化有关的多肽链-mtDNA有其独特的遑传学特性： ①在细胞罔期中mtDNA更新速度较核DNA快10倍；② mtDNA几乎不受组蛋白的保护，易受化学性损伤；③自身的 损伤修复功能极差；④遗传方式为母系遗传_f©细跑内可同时 存在野生型和突变型两种mtDNA;⑨mtDNA突变对于组织 的影响依组织细胞对线粒体ATP产量的依赖性，以及mtD- NA突变的相对比例而定。随着年龄增加体细胞内mtDNA突 变的逐渐擊积，使氧化磷敢化功能下降，

3线粒体糖尿病的病因

mtDNA 3243 A—G突变是已知致糖尿病的突变基因， 由于此突变发生于16SrRNA与tRNA的交界处，突变改变 了      双氢尿苷环，引起线粒体末端转录插害，从而便线粒体蛋白质合成失常和功能缺陷*影嶢呼吸链的组装与 功能而导致疾病的发生。当mtDNA突变率超过胰瞭组织所 需三磷睢苷值时，造成胰岛细胞功能缺陷或功 能低下而引发糖尿病„

4线粒体糖尿镝的tt床特性

多有母系遗传家族史..多教患者发病时其胰岛功能尚存 在.駐床上常用口服降糖药治疗₃随着年龄和病程的增长，逐 渐表现出进行性銕岛功能低下、继发性降糖药失效而需用咦 岛素治疗„桩床表现一般初诊多为2型糖尿病，但亦有少数 MIDD病人初诊即为1型糖尿病并发生过》症酸中毒 (DKA)。患者一般较2塑糖尿病的体形消瘦，有些伴有神经

性耳聋及神经肌肉系统的症状：MIDI)与IS糖尿病的不同 点在于；①发病年齡相对较晚；③病程呈缓播进屣.临床症状 也随着年龄的老化而加重；③胰岛P细胞功能低下是不完全 的；④胰岛细瞄抗体多为阴性，少数表现为低滴度持续阳性： ⑤多有23糖尿病家族史。以上特点反映出这类病人随着 mtDNA变异细胞的缓慢积鬵，当胰岛缅femfDNA突变率达 到一定程度时，使胰岛细睢功能低下。由亍mtDNA峽陷.使 胰岛JJ细胞对免疫反应的防_机能减弱，当机体遭受免疫反 应时会进一步加重胰岛细胞的负担，而不是直接由免疫反应 破坏胰岛细胞引起糖尿病的发病.临床诊断以基因诊断技术 确诊=

5治疗和预防

首先位对先证者家系成员进行te床调査和基因分析，并 对已确诊基因诊断阳性者进行随访。笔者曾对基因诊断已确 诊阳性的一少年女性MIDD患者随访，在1年的观察中发现 她的糖耐量由正常变成减低，随即进行干ffl性治疗.以期达到 尽早保护其胰岛的功能。据报道，MIDD的发病机«与线粒体 呼吸链缺陷有关，因此对已确诊MIDD的患者，在降低血糖 的同时.及早补充氧化磷酸化所需的辅等.可以滅轻氧； 化磷酸化功能的损害，延缓糖尿病的发展。  U

糖尿病的药物治疗包括磺酰脲类药、二甲双胍、糖苷酹抑 制药和胰岛素，这些药杨可以单独应用，也可以联合应用。

2礴戳服类药

硪酰矂通过与P-细胞表面特异受体的相互作用，剌激咦 岛素分泌，是2型糖尿病病人开始药钧治疗的合理选择。冶疗 有效时能使患者的糖化洫红蛋白（HbAic)水平降低 2%.使60%-70%的病人得到较好的控血糖,。但空膻血糖 较高及重度肥胖症患者罕能成功.约有10%患者对本药治疗 无效，氧磺丙皡作为第一代药物.由于作用时间长和低血糖风 险大，在许多国家已少用„第二代药物格列毗嗪（ghpizide)释 放缓悝，可每B给药1次，但是否能改糖控制而不增加低 血糖风险尚不清楚。另外.格列本瞭（glibenclamide)和格列 吡嗪应用的最大推荐剂量尚未统一。一般来说,第二代药物如 格列本JS、格列晚®、格列齐特（gliclazide)，格列S, (gliq- 优于第一代化合物。格列吡嗪缓释剂毎B 1次给药， 可以增强患者顛应性，格列不经肾B排泄,对轻度肾受禰 患者较佳■■因低血糖风险大，这些患者应避免使用格列本脲。

通常情况下，用格列吡嗪5 mg缓释剂毎日1次或格列本鼸5 mg/d。常规用格列吡嗦10 mg或格列蝰_ 30 mg每B 2次 f偶尔3次）便可获得最大的抗离血糖作用。为了避免低血糖. 开始剂量至少应减半。正餐前30分钟服用_嫌脲化合场，有 助于较早控制饭后高*糖。

低血糖是磺酰脲类衍生物的主要不良反应，允其对老年 人使用氣磺丙脲和格列本脲会更多发生。應酒、摄食差、肾功 能受损和使用能增强这些药物作用的药，更*增加低*糖的

成都华西华科研究所研发生产多种糖尿病及并发症早期无创检测诊断系统

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