成都华西华科研究所分析关于1型糖尿病的诊断及患者数量思考与糖尿病早期无创检测诊断方法

 1型糖尿病曾被称为“胰岛素依赖型糖尿病”、 “青少年起病的糖尿病”、“自身免疫性糖尿病”等， 这些名称反映了该病的一些临床特征。时至1997 和1998年，美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA )[¹ ]和世界卫生组织（world health organization，WHO) ^W先后建议以“ 1型糖尿病”正式 命名该病并逐渐被世界各国广泛接受。然而，由于 1型糖尿病具有广泛的异质性（包括种族差异），现 行各大指南、共识声明均未提出过明确的1型糖尿 病诊断或分型标准。从临床上看，随着发病年龄的 增长，确立“1型糖尿病”诊断的难度呈几何级数上 升，这是很多流行病学研究将入组1型糖尿病患者 的发病年龄高限设定为15 ~20岁的重要原因。正 是由于缺乏明确客观的诊断标准，预计在未来一段 时间内，“ 1型还是2型？”仍然会经常困扰临床医师 和科研人员。本文从国际现行权威指南以及大型研 究出发，结合我国1型糖尿病患者特征的相关报道， 尝试探索一条制定适合中国1型糖尿病诊断参考标 准的道路。此外，由于缺乏确切的大规模流行病学 资料，目前仍不清楚我国究竟有多少1型糖尿病患 者。本文将尝试对我国1型糖尿病患者人数进行初 步推断，以期为将来政府卫生行政部门制定1型糖 尿病的相关政策提供依据和帮助。

一、各大指南、共识声明对1型糖尿病的描述和

定义

ADA⑴和WHO^[2]在1997和1998年的专家委员会报告中提出“1型糖尿病”是一个病因学分型名 词，其中根据胰岛P细胞破坏的病因可再分为自身 免疫性和特发性（原因不明）2个亚型，其共同的病 理生理学特征是胰岛P细胞破坏导致胰岛素绝对 缺乏，并有酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA ) 倾向。85% ~90%的自身免疫性1型糖尿病患者在 发病时可在外周血中检测到P细胞破坏的免疫标 志物如谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase,

GAD65)抗体、胰岛细胞自身抗体（islet cell autoantibody, ICA )或胰岛素自身抗体（autoantibody to insulin，IA A)等；且这些患者还易合并其他自身免疫性疾病。在不同患者中(B细胞破坏速度差异相 当大，但绝大多数患者最终几乎无胰岛素分泌，需依 赖外源性胰岛素维持生命并易于发生DKA。自身 免疫性1型糖尿病好发于青少年儿童，但亦可在任 何年龄甚至是80岁以后发病。尽管发病时患者很 少肥胖，但肥胖并不能排除该诊断。

2011 年国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation, IDF )和国际青少年糖尿病学会 (International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes，ISPAD)联合颁布了《青少年儿童糖尿病全 球指南》^[3]，该指南指出和其他类型糖尿病相比，1 型糖尿病的主要特征包括：发病年龄轻（多在6个 月〜青年期发病，占青少年儿童糖尿病的90%以 上）、急性起病、临床症状明显、血糖较高、常有自身 免疫因素、酮症多见、肥胖比例不高、父母患糖尿病 的比例低等。中华医学会糖尿病学分会颁布的《中 国2型糖尿病防治指南（2010年版）》^[4]中提到的青 少年1型和2型糖尿病鉴别要点亦与之类似。

由此可见，尽管国内外各大权威学术组织未对 1型糖尿病提出过明确的诊断或分型标准，但对该 病都有过非常详细的描述和定义。这些描述和定义 是医务工作者在日常临床工作中诊断该病的主要 依据。

二、国外大型研究中关于1型糖尿病的入选标准

国外已开展了很多关于1型糖尿病的大型流行 病学和临床研究，由于迄今为止尚无诊断1型糖尿 病的“金标准”，各项研究的入选标准存在一定差 异。几项经典的1型糖尿病大型流行病学研究均集 中在青少年儿童患者，针对成人1型糖尿病的研究 相对较少。如WHO在1990至1999年开展的多国 儿童糖康病项目（multinational project for childhood diabetes,DIAMOND)，由研究者参照 WHO 1⁹⁸⁵ 年 糖尿病分型标准，纳入了 15岁以下起始胰岛素治疗的胰岛素依赖型糖尿病患者^[5]。另一项同期在欧 洲开展的前瞻性1型糖尿病流行病学研究 EURODIAB的研究中心大多与DIAMOND的欧洲各 中心重叠，患者的入组标准也基本与DIAMOND相 同^[6]。美国在2000年开展了 一项针对青少年儿童 的糖尿病流行病学调查研究SEARCH,纳入对象是 20岁以下的糖尿病患儿，再根据胰岛自身抗体滴度 和血浆C肽水平[空腹和（或）刺激后]分为1型、2 型和混合型糖尿病。对于一些缺乏实验室检查资料 的病例，则主要依据如下标准：（1)发病年龄<10岁 且诊断糖尿病时体重处于同年龄组下1/4分位或体 质指数（body mass index, BMI)处于同年龄组下1/2 分位考虑为1型糖尿病；（2)糖尿病病史>1年且停 用胰岛素1个月不出现DKA,或糖尿病病史 > 半年 而从未用过胰岛素，则考虑为2型糖尿病^[7]。

自2010年始，美国又开展了一项针对全年龄段 1型糖尿病患者的大型登记注册研究T1D Exchange^ ,该研究在美国67个中心纳入25 833例 成人及儿童1型糖尿病患者。其入组标准包括：临 床拟诊为自身免疫性1型糖尿病且胰岛相关抗体阳 性;如抗体为阴性或未知，则应在糖尿病诊断后立即 开始并持续应用胰岛素治疗（胰腺或胰岛移植术后 病例除外）。1型糖尿病的诊断分为“肯定是”和 “可能是”2种情况。“肯定是”1型糖尿病的患者须 符合以下至少1项条件：（1)起病年龄<10岁；（2) 任何时候测胰岛自身抗体（GAD65、IAA、ICA或 ZnT«)阳性，或起始胰岛素治疗10 d内胰岛素自身 抗体阳性；（3)符合以下至少2条:①起病年龄<40 岁；②起病时非肥胖（儿童BMI <95分位数，成人 BMI<30 kg/m²);③有DKA史；④任何时候血浆C 肽低于0.8 ng/ml(同步血糖须大于80 mg/dl);⑤在 一级亲属（父母，兄弟姐妹或子女）有1型糖尿病家 族史。如患者达不到上述“肯定是”1型糖尿病的标 准（最常见的原因是病历资料不完整），则归入“可 能是”1型糖尿病。这是迄今为止覆盖各年龄段1 型糖尿病患者最详细的研究入选标准。

与流行病学研究不同，在临床研究中为了尽可 能地排除其他类型的糖尿病患者，其入选标准会更 为严格。如1型糖尿病研究领域中里程碑式的糖尿 病控制与并发症试验（the diabetes control and complication trial，DCCT)在 13 ~40 岁的胰岛素依赖 型糖尿病患者中按以下条件筛选^[9] : ( 1)初级预防 (无糖尿病视网膜病变及糖尿病肾病）研究：①持续 使用胰岛素1 ~5年，②空腹血浆C肽备0.2pmol/ml,③刺激后血浆C肽专0. 5 pmol/ml。

(2)次级干预（有轻度背景性糖尿病视网膜病变）研 究:①持续使用胰岛素1~ 15年，②空腹血浆C肽矣 0. 2 pmol/ml,③如持续使用胰岛素5年以上，刺激 后血衆C肽矣0• 2 pmol/ml。再如1型糖尿病免疫 治疗方面的几项大型临床研究^[1°_^12]均选取新诊断 的较为典型的1型糖尿病患者，入选条件还包括 IAA阳性和C肽水平等。以上这些研究的入选标准 显然会排除掉一些不典型的1型糖尿病患者，因此 仅能作为临床试验时参考，不适用于流行病学研究 或临床分型。

可见随着时代发展和科技进步，流行病学研究 中1型糖尿病的入选标准越来越客观细化，而且已 经出现了一些相对较具体的客观标准（包括人口学 和临床特征，以及胰岛自身抗体和血浆C肽等实验 室检查等）。这些入选标准（特别是流行病学研究 的入选标准）尽管并非完美,但对于国内学者开展1 型糖尿病相关研究时入选患者及进行糖尿病分型均 有重要的指导意义。

三、结合中国1型糖尿病患者的特征探索适合 于中国人群的诊断参考标准

我国对1型糖尿病的流行病学和临床研究较为 滞后（特别是对于成年1型糖尿病患者）；不过从已 有的一些资料还是可以看出，中国或东亚1型糖尿 病患者的表型特征与高加索人群并不完全相同。如 西方学术界的主流观点认为1型糖尿病常在青少年 儿童时期发病^[13]，且大规模流行病学调查表明无论 成人^[8]还是青少年儿童高加索裔患者^[14]，超重和肥 胖比例都在30% ~60%以上。但一项来自亚洲12 国230个中心的观察性研究Diabcare-Aisa^[15](其中 包括中国的49个中心）表明亚洲1型糖尿病患者的 发病年龄中位数为29.2岁，BMI>25 kg/m²仅占 17. 1%;另一项由本课题组在广东省开展的流行病 学调查^[16]也发现在3000余例1型糖尿病患者中， 发病年龄中位数为27.3岁，20岁以下发病者仅占 约31%;BMI中位数仅19_86kg/m²。再如胰岛自 身抗体阳性率在高加索1型糖尿病患者发病时可高 达85% ~90%^[13],而在华人中的报道则波动于 23% ~85% ^[17_²°^]。这一巨大差异除了与检测方法 不一致有关外，反映出中西方1型糖尿病患者在发 病机制方面可能存在一定的不同。

因此制定适合于中国人群的1型糖尿病诊断参 考标准在当前显得非常必要。由于迄今为止尚无非 常明确的客观分型指标，这一参考标准的核心依然只能是临床综合判断。而且为了便于推广，该标准 不可过于繁琐，可操作性要强。本课题组自2010年 起在广东省开展了一项大规模1型糖尿病登记注册 研究。该研究组织了全广东省21个地级市的100 余家三级和二级医院，并在省内设立了 16家中心。 本课题组为该研究制定纳入标准如下^[21]:(1)由内 分泌专科医师临床诊断的1型糖尿病患者，并至少 符合以下1项条件:①糖尿病代谢紊乱症状（多饮、 多尿、多食或体重减轻）明显；②发生过糖尿病酮症 或DKA;③胰岛相关自身抗体如GAD、ICA或酪氨 酸磷酸酶抗体（IA-2/IA-2(3)等检测阳性；④空腹C 肽和刺激后C肽矣200 pm_〇l/L。（2)每天均需胰岛 素治疗。（3)居住在广东省内的长期（半年以上）非 流动居民。采用该标准，该项目总共纳入了 4500余 例1型糖尿病患者，并对其中1000多例患者进行随 访，发现了我国广东省1型糖尿病患者的一些基本 特征，是迄今为止国内最大样本量的1型糖尿病流 行病学研究。这一纳入标准在目前国内1型糖尿病 研究中相对较为详细，在具体操作过程中，研究者普 遍认为该标准的优点在于简便易行，与我国1型糖 尿病患者的临床表现符合率较高，缺点主要是尚不 够明确具体，对于一些疑似病例区分度不足。

鉴于当前1型糖尿病免疫学研究现况和我国实 际情况，短期内大规模推广特异性免疫学标志物的 规范化检测尚不现实。因此，在临床和科研实践中 区分1型糖尿病还是采纳以临床综合判断为核心的 诊断参考标准;很多时候或许仅能先作出疑似诊断， 而在日后随访时再根据胰岛功能衰退情况、对治疗 的反应等进行二次评估和分型即回顾性诊断。我们 期待出现更多更好的1型糖尿病流行病学和临床研 究。只有充分掌握中国1型糖尿病患者的特征，才 能在此基础上制定并完善真正适合我国人群的1型 糖尿病诊断参考标准。

四、对我国1型糖尿病患者总例数的初步推断由于缺乏准确的覆盖全年龄段人群的大规模流 行病学调查资料，迄今为止尚未有一本教科书或指 南提出过我国1型糖尿病患者的大概例数。《中国 2型糖尿病防治指南（2010年版）》^[4]提到：“在我国 (糖尿病）患者群中，1型糖尿病约占5.0%”，但这 一数据也是来自国外流行病学研究和指南。如果按 照这一比例，再结合我国现有约9240万成年糖尿病 患者^[22]，那么我国1型糖尿病的患者总人数高达约 462万。然而从临床实践和其他小样本流行病学调 查资料来看，这一数字似乎是过高估计了，因此“1型糖尿病约占5.0%”这一说法可能并不十分准 确。我们需要从其他资料来推算我国1型糖尿病的 现患例数。

根据WHO DIAMOND中国部分的研究结 果^[23_^24]，20世纪末我国15岁以下发病的1型糖尿 病患者的发病率大约在0.59/10万人年。假定近期 我国1型糖尿病发病率无明显变化，则根据中国〇~ 14岁人口总数222 459 737人来计算^[25]，每年新发 儿童1型糖尿病患者约1300余例。由于目前尚无 全国性的成年发病1型糖尿病流行病学资料，而参 考我们前期在广东省的调查结果^[16]可知，15岁以 下发病的1型糖尿病仅占约20%;如将该比例推广 至全国，可得出每年新发1型糖尿病例数约为6500 余例。尽管国内缺乏1型糖尿病患者存活寿限的资 料，但我们在临床上很少能见到病程超过30年的1 型糖尿病患者。那么，如果我们大胆地假定中国1 型糖尿病患者在发病后平均存活20 ~30年计算，当 前我国1型糖尿病患者的总例数可能在13万~ 20 万左右，为保险起见我们可以将这个范围扩大到10 万~30万。当然这一数字仅仅是非常粗略的推算， 其准确性亟须进一步开展全国规模的流行病学调查 以证实和明确。

[注:本文所指的1型糖尿病均为经典1型糖尿病，不包括成人 隐匿性自身免疫糖尿病（LADA)。]

成都华西华科研究所研发生产多种糖尿病及并发症早期无创检测诊断系统

网址:http:// www.qctqct.cn 

手机 : 13072875151 13398187118传真 :028-65830598

市场部电话 :028-65830598 028-67708638  83190122

在线 QQ:110480527 联系人 : 王先生

邮箱:samwangcn@126.com

地址 : 成都市静康路536号