成都华西华科研究所分析骨质疏松有效证据与QCT骨密度软件体模检测有效证据（Validating evidence}

I型和丨丨型模型四种不丨M类型的数据得以支侍。流 行病学研究评价骨折模式间的差异，骨密度测定评价骨 丢失換式间的差异，甲状旁腺的功能差异和骨X•失的激 素机制间差异。这些数据很大程度上彼此独立，却得到 了相同的结论，据此我们相信，这些结论存力地支持了中 心假说。

(一）骨折模式间的差别

骨折模式间的显著差别体现在性别间的分布、发生 频率、骨折部位几个方面0正如一种疾病的流行病学特 征反映其潜在的病理生理学意义，这些观察到的#折模 式间差异提示I型和n期骨质疏松症的病理生殚学机制 是不同的。

在51〜65岁之间发生的脊椎骨折的女件比免件为 6:1，而在75岁后发生髋骨骨折的比例仅为2:1。女性当 中，“纯粹”的I型骨质疏松致#折，例如前臂末端的骨 折，在绝经期后迅速出现，并在另一个10〜15年内持续 性的出现，随后进人稳定期。与此相反，股骨颈讨折，为 一种“纯粹"的n型骨质疏松致骨折，其发生率在整个生 命过程中呈指数增长。

与这些具有明显区别的骨折模式不同，脊柱骨折的 模式明显介于1型和n型模式之间。类似I型骨折模 式，绝经期后脊柱骨折的发生率迅速增加并且到65岁仅 有2%的女性发生髋骨骨折，而11%却发生了脊柱骨折。 随后，脊柱和髋骨骨折的发生率平稳下降，在85岁或更 老的女性中，二者比率为1:1。我们认为这种异常模式 的发生是由于脊柱骨折是网种小同类型骨折的混合体- 粉碎性骨折是由于绝经期后迅速产生的过多的破骨细胞 的活性，边缘骨折由于成骨细胞活性的削弱而导致的骨 小梁变薄。关于这种混合体的直接证据由Jensen等的研 究支持⁴¹，其发现在丹麦70岁女性的随机样本中1/5患 有脊柱种折，这其中有20%为粉碎性骨折，80%为边缘 变形。

嚴终发现，在两划骨质疏松综合征中松质骨中均衡 的内容物决定了骨折的位点。在I型骨质疏松患者中# 折发生位点中有50%〜75%在松质评，而在II沏骨质疏 松患者中伢折发生位点仅有25%〜50%在松质骨。这 些复杂的关系见表35-2。第三种模式衣现在长骨轴的 骨折，而这些长#背质疏松几乎全部由皮质骨组成。这 些骨折的表现即非明确女性占主流，也非随着年龄增长 而有所增加，而其发生几乎全部与严®的外伤有关。因 此，第三种骨折棋式肴起来并不与骨质疏松症直接 相关。

表3S-2老化相关的骨折：骨折的模式

临床症状

	I甩骨质疏松症	n型骨质疏松症	&由外伤造成
定位	桡骨远埔	股骨近哦 肱骨近端	骨干部
棋式	胫骨远琮	胫骨近垵
	椎骨（粉碎性）	骨盆
		椎骨（多边>
性别比例	61
(女：努)		2 I	1:1
毋质组成	> 85%骨小梁	骨皮质.50%〜70% 骨小梁.30% -50%	> 85%皮质

U型骨质疏松骨折的模式，例如髋骨骨折，遵循Gompertzian 的慢性疾病模型。Benjamin Gompertz 是一位英国的精箅师，首次描述了人群中指数型的自然死亡 率，并且这种模式与许多被观察到的悛性疾病十分类似， 包括 atherosc丨erosis osteoarthritis 和 stroke。所有这些 Gompertzian型异常疾病具有潜在的一些共同特征，他们 在早期突然发作并且缓慢发展直到在生命末期达到出现 综合症状的阈值，他们影响人群中的大多数，尽管许多从 未发生临床症状并且最终多种风险因索通常决定疾病进 程的发展速率。另一方面，丨型骨质疏松症的骨折遵循一 种“非Gompenzian”的模式^ls]。I型骨质疏松症表现出一 种机会模式，与白血病、风湿性关节炎、哮喘和肠炎等疾 病类似。这些“非Gompertzian”机会型的疾病不会随年 龄增长而呈指数彻增长，他们似乎A冇更特异的病理学 特征并且影响人群中相对小的比例。同时在病程的早期 即具有临床表现。对于丨型#质疏松症，尽管一些额外 的因子或因素在整个疾病发展中是必黹的，但绝经仍是 一个占主导地位的因素。

(二）  骨丟失模式间的差别

发生椎骨粉碎性骨折的女性主要由于丨型骨垅疏松 症中包含了决大多数的骨松质的腰椎A有的平均骨盐密 度(BMD)比同等年龄正常女性平均水平低2个标准偏 差。并R大约一半的个体骨盐密度值低于正常的10%。 然而对桡骨干而言，包含了决大多数的骨皮质，平均背盐 密度仅大约低于正常平均值0.5个标准偏差并且少1个 体的骨盐密度值低于正常的10%。与此形成鲜明对照， 由于n型骨质疏松而造成的髋骨骨折的老年患者任何部 位的BMU值仅比同年龄正常值稍有下降，尽管个体骨盐 密度值趋向在数值范围的下限部分聚集。这些数据表明 I型骨质疏松患者不成比例的丢失的骨松质要多于骨皮 成，而II型骨质疏松症却丢失了相似数里的两种骨质。

(三） 甲状旁腺功能的差别

两型骨质疏松综合症使甲状旁腺功能产生了截然相 反的变化，而这种重要差别不只是最上的区别，而是发生 了质的差别。通过放射性免疫分析和尿排泄物中cAMP ft或通过两位点法检测完整的甲状旁腺激素（PTH)来评 价甲状旁腺功能。在I艰骨质疏松症甲状旁腺功能正常 或有轻微的下降。这可能代表一种代偿性抑制来保持血 淸中离子钙的正常活性。与此相反，在发生髋骨骨折的 一些患者中甲状旁腺激素（PTH)浓度会随者年龄有所增 加并且高于同年龄的正常对照组的水平^[M。更进一步， Ledger等〜最近报道了老年女性甲状旁腺激素（PTH)动 态分泌紊乱与功能性甲状旁腺体增®相一致。因此在I 型骨质疏松症中降低PTH分泌可导致骨丢失的增加。 相反，在n沏胥质疏松症增加PTH分泌可驱动骨丢失。

(四）  致病机制的差别

深入引用这些数据阐明了两型骨质疏松综合症存在 的主要差别，同时表明病理生理学间差别将最终被发现。 我们将对以下表明存在差异的证据进彳丨综述。

1.  丨甩骨质疏松症多发于女性并且在时间上接近 绝经期，这些表明雌激素是此型骨质疏松的病原学的因

家。雌激蒺缺乏将导致伢骼周转增加并使骨吸收的增加

大于骨形成。这些启动的代偿性变化流程图见

图 35-1。

雜激索缺乏  其电因索

骨丢失增加 PTH分j泌下降 1,25 (014)₂0生成减少I

钙吸收下降图35 -丨病肤学丨型骨质疏松症的病原学建议模式

然而尽管所有绝经期后女性雌激素都缺乏，但他们 中仅有10%〜20%会发生丨型骨质疏松症。为了调和这 种矛盾，我们建议发生丨型骨质疏松症不仅雌激素缺乏 足必X的，其他一些额外的因子或因素在雌激素缺乏悄 况下也发挥作用并且将加速和延长骨丢失的快速期。在 正常女性中，这个快速期仅持续4〜8年，而在I型骨质 疏松女性中此期将持续15〜20年。至今仍不淸楚究竞 哪一种因素在起作用。尽管一些学者已经发现了正常女 性和患骨质疏松女性之间血淸中雌激索存在微小差异， 但相对于骨丢失间存在的巨大差异，这显得微不足道。 然而，我们一直并未发现正常女性和骨质疏松女性之间 性甾体产物残基间存在差别而得以解释^|7]。然而这种机 制能够说明绝经期妇女的骨童比正常对照者更低，却不 能解释他们更髙的骨转换水平和史快的骨丢失速率。同 时，缺陷的破骨细胞得以呈现，他们破坏了破坏细胞增加 骨形成以便弥补增加的骨吸收的能力。实际上，组织形 态学研究应经表明存在这种缺陷。但是，这并不能解释 伴有丨型骨质疏松的患者中持续性的骨吸收增加。因 此，我们感到这些潸在机制并不能满意地解释骨吸收的 增加进而造成丨窀骨质疏松患者过度的骨丢失。

自从換型第一次被提出，许多关于雌潋素对骨细胞 作用的细胞和分子机制被阐明，骨细胞功能受多钟生长 因子和细胞因子调控，并且二者联合以一致的模式调节 骨转换。雌激索缺乏能够改变这些因子间的平衡并增加 骨丢失。例如：最近研究表明雌激家缺乏将导致能够增 加骨吸收的细胞因子的水平提高。一些基于I甩骨质疏 松患者单核细胞培养的研究表明，白细胞介素-1(IL- 1), 一种有效的骨吸收诱导剂，在患者中观察到，其活性 M著增加并与骨转换的增加相关联^:81。有趣的是，在正 常和骨质疏松患者之间建立的单核细胞培养的研究表明，在绝经后第一个7年内两绀的IL- 1的牛.物活性都 增加。随后在正常女性中IL-1的生物活性将恢复到正 常水平，而骨质疏松女性从绝经期算去15年内IL-1生 物活性将持续增长。由于雌激家的缺乏.其他细胞因子 也潜在影响骨吸收的增加，包括lL-6,TNF-a，GM- CSF 和

然而，我们尝试推测患I型骨质疏松的女性具有遗 传倾向，这种雌激索缺乏时期的细胞因子分泌模式将导 致骨丟失快速期时程的加速和延长。

2.  II型骨质疏松症这种模式的骨质疏松由于年 龄因素造成，并发病于年老的两性人群中。在这些患者 中，三个最重要的表现为继发性甲状旁腺功能亢进，其在 细胞水平破坏骨骼形成，同时，在一些窝居型老年个体中 出现维生家D的营养性缺乏。此外，已有一些证据表明 鰊激索缺乏仍将促进在生命后期的肯丟失。这钱过程间 的相互作用见图35-2。

成骨綑應功龃if破坏 1,25 (OH):D₂生成或效果遭*坏麫吸收下降PTH分泌增加

图35-2病顷学U型骨质疏松症的病原学建议換式 摘自：

与老化相关的甲状旁腺功能升高将导致继发性的与 老化相关的钙吸收的减少。最新研究已表明与老化相关 的小肠对1,25-二羟基维生索1)₃(丨，25(〇^0₂1)₃)的耐 受是由于随巷老化小肠内在血淸浓度的减少^¹。同时， 尽管血淸中的25-二羟箪维生索D[25(OH)₂D]—•般处 于正常水平，但在老年个体中1,25(0丨丨)₂D₃在血淸中水 平却下降；特别是65岁以后。在发生髋骨骨折患者中， 血淸中l,25(OH)₂D₃水平要比同年龄的正常人低。随 者年龄增加血淸中丨，25(OH)₂D3水平下降可能是由于 与老年化相关的肾功能的降低。这些变化的网络忡地使 小肠钙吸收下降并伴随PTH分泌逐步增加和PTH分泌 能力增强。许多研究已经发现老年继发性甲状旁腺功能 亢进将导致骨转换的增加^[ul。由于细胞水平的骨吸收 在老年人群中具有缺陷，因此骨转换的增强将导致骨丢 失增加。

组织形态学数据表明与同龄正常人相比，骨质疏松 患者在组织水平上随年龄增加骨形成会下降更多¹¹²¹。

这些变化可能与老化相关的破骨细胞数虽下降有关，并 反应性地降低生长因子和细胞因子，并消除了形成破背 细胞所必须的T细胞，而这些破骨细胞是正常骨形成所 持续需要的，或使这些紊乱进行不同的组合。这些假设 中的一些最近已经通过实验模型得以阐述^[13]。但是仍 霈要史：多的工作来阐明与老化相关的破骨细胞功能破坏 的发生机制。

雌激家缺乏在生命后期骨丢失中所扮演的角色还不 淸楚。新近的数据表明无论何时给予雌激素缺乏的女性 雌激素，仍然可造成骨转换的减少^h4]。然而，年龄超过 70岁的女性中一小部分并未观察到雌瀲素抟代所带来 的益处^[151。另一方面，绝经期后延长使用雌激素替代疗 法可能对防止髋部和肘部骨折提供部分的保护作用^[16]。 诚然，所有绝经期后女性出现骨丢失可能由雌激素缺乏 造成，然而在注定发展成为I型骨质疏松症的女性在绝 经后会迅速出现过埴的#丢失，并且与正常绝经期后妇 女相比，这种丢失程度更大。成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
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