成都华西华科研究所分析糖尿病神经病变无创检测方法研究与糖尿病早期无创检测诊断方法

摘要：糖屎病DM的主要危害在于其各种急慢性并发症，而糖尿病神经病变发病率高达60%〜90%,尤其是糖尿病自主 神经病变DAN,是致残、致死的重要原因。本文阐述了糖尿病及糖尿病神经病变的基本规律，并介绍了几种适用于糖尿 病神经病变早期无创检测的方法：心率变异性分析HRV,体表汗腺分泌神经活动SSA,感觉神经传导SCV、运动神经传 导MCV、M/F比率，视网膜电图ERG,体感诱发电位SEP和脑干听觉诱发电位BAEP。其中重点介绍了心率变异性分析 的非线性动力学分析方法。作者认为，从整个神经系统入手，将这些方法进行比较整合，并通过临床实验找到糖尿病神经 病变的量化指标\是诊断糖尿病神经病变的有效途径。

1 糖尿病及其现状

糖尿病是一种与人们生活方式密切相关的慢性进行性有 遗传倾向的代谢性内分泌疾病.它是由于体内分泌胰岛素不足 或胰岛素的细胞代谢作用的缺陷引起的葡萄糖、蛋白质及脂质 代谢紊乱的一种综合症，其特征为血循环中葡萄糖浓度异常升 高及尿糖.血糖过高时可出现典型的"三多一少”症状，即：多 饮、多尿、多食及体重减轻，且伴有疲乏无力。世界卫生组织公 报世界糖尿病成年病人的总数到2025年将达到3亿，比1995 年增加1.22倍..公报指出人口增加、人口老龄化、食物结构和 生活习惯不合理是造成糖尿病人剧增的主要原因。根据世界卫 生组织的估计，到2025年，世界上糖尿病人最多的三个国家将 分别是印度、中国、美国^fl]。

美国19%年公布的四大慢性疾病排名

疾病名称	患病人数（百万）	年花费（亿美元）
糖尿病	14	1000
心血管疾病	60	1040
癌症	13	1040
艾滋病	1	37-70

我国糖尿病发病率1980年为0、67%, 1995年为3.21%.约 是1980年的5倍。最新资料表明，我国糖尿病患者已超过 5000万.约占全球糖尿病患者的1/5.每年耗费医疗费用1700 多亿元。糖尿病及其并发症已成为肿瘤和心脑血管病之外，严 重威胁中国人健康的疾病。

2糖尿病并发症及神经病变

糖尿病的危害性主要不在于其疾病本身，而是其各种急 性.慢性并发症。.糖尿病可引起视网膜病变、肾衰竭以及周边神 经病变，其中以周边祌经病变最容易被忽略，但后果可能极严 重,_糖尿病患者患缺血性心脑血管疾病、肢坏死、肾功能衰竭和

双目失明的危险性比正常人高出几倍甚至二十几倍.双目失 明、肾脏疾病和下肢截肢的病人中.约三分之一是由于糖尿病 并发症所致。由糖尿病引发的神经病变是最常见的慢性并发症 之一，发病率达60%~90%,是糖尿病致残、致死的重要原因1仅 在美国每年就约有50000人因糖尿病神经病变而进行下肢截 肢手术^|31。

研究表明，糖尿病患者神经病变可以累及神经系统的任何 部位。其中周围神经系统累及最多.为54%;脊髓祌经次之为 26%;植物神经11%;颅神经9%^|4L糖尿病自主神经病变表现为 一些器官系统功能衰退，如心血管系统、消化系统、泌尿生殖系 统、分泌汗的运动神经及视觉系统_u糖尿病神经病变的原因，目 前认为是由于糖尿病性小血管病变所致，病理改变表现为血管 内皮增生和毛细血管基底膜增厚导致血管腔狭窄。此外，糖尿 病引起血流变失调.血液在微血管内的流动变慢，亦导致了血 管病变。其结果引起组织缺血，营养障碍，引起神经退行性变和 脱髓鞘改变^|51。糖尿病性自主神经病变的临床表现为心率加快、 心动过速且趋于固定。糖尿病患者并发自主神经系统功能异常 时，迷走神经受损一般先于交感神经并以功能降低为主.且受 损程度更重'

3糖尿病神经病变无创检测的研究

国内外对糖尿病神经病变的研究虽然很多，但多以已发和 晚期为主，且较为分散。国内对神经病变无创检测的方法研究 也主要集中在心率变异性分析的测量上_u而系统研究糖尿病神 经病变无创检测，尤其是早期诊断和检测方法的研究却十分薄 弱，作者认为对早期糖尿病祌经病变的检测与诊断方法研究主 要应从以下几个方面开展。

3.1心率变异性分析

心动周期信号HPS携带自主神经系统功能信息.是评价 自主神经功能的一项有价值的手段_u HRV是指窦性心搏间期 快慢的差异性。HRV分析的研究对象是逐次心动周期的时间 差別，而人体这种连续的心率瞬时波动是受体内神经体液的调 节，为适应不同的生理状况或某些病理状态而做出的反应_ HRV的生理基础是自主神经对心率的控制。人类的固有频率

IHR即不受神经体液影响时的心率约为100〜120次/分。在体 内环境下，迷走神经兴奋使心率减慢，而交感神经兴奋使之加 快.迷走神经支配窦房结、房室交界区和心房肌。交感神经节后 纤维支配整个心脏，包括窦房结，房室交界区、心房肌和心室 肌，瞬间所表现的心率是正负两种作用的净效应^[6]。研究表明： HRV降低是糖尿病神经病变的早期警告，心率功率谱分析是 早期糖尿病神经病变诊断的敏感方法。主要表现在时域参数减 小、心率功率谱异常、总功率降低等，HRV可以作为一种常规 的糖尿病神经病变无创检测方法 3.1.1时域分析方法

HRV的时域分析是根据/?/?序列的一些统计指标来完成

的.

(1 )时域几何图形分析

①     /?/?间期直方图

/?/?间期直方图是对某一个人在一定的时间段内的间 期长度分布的图解形式，是以规定的釆样间隔来统计不同的 兄《间期的心搏次数，横坐标表示开开间期，纵坐标表示兄^间 期的个数、它代表了心率变化的宏观情况，能够直观地反映出 /?/?间期变化的范围及程度。与间期直方图相应的指标为 ■SIW/Y和HRV三角指数％

②     /?/?间期差值直方图

/?/?间期差值直方图则是以相邻的窦性心搏的间期的 差为基础统计出来的，以窦性心搏间期长度的差为横坐

⑤MV50占所有/?/?间期个数的百分数ZWV50: /W/V50反映 /?/?间期的突然变化，能更敏感地反映神经活动。

PAW50=

歷50 TotaINN

xlOO%

⑥HRV三角指数:以1/128秒为釆样间隔绘制AW间期直 方图，以AW间期总数除以占比例最大的AW间期数。直方图 的外形愈是宽和低则指数的绝对值愈大，表示心率变异性愈

大。

3.1.2频域分析法

HRV的频域分析法即功率谱分析，是把一定时间内（5分 钟〉常规心电图记录的连续间期值经过快速傅里叶变换或 自回归，得到以归一化的频率为横坐标，功率谱能量为纵坐标 的心率功率谱，它提供了能量随频率变化分布的基本信息。典 型的心率功率谱有三个谱峰，分别集中在〇.〇3 Hz、0.1 Hz和0.3 Hz附近，其中超低峰反映人体的温度控制，中间峰与人体的血 压调节有关，第三峰与人体的呼吸调节有关，反映迷走神经活 动^[1\对同一时段短时稳定记录的心电信号，从频域分析可以 得到比时域分析更多或更准确的有关自主神经活动的信息^[111。 HRV分析常使用的频域指标有：

①     5分钟总功率密度（ms²):在选定的时限内总的/?/?间期 的变异。频率范围备0.4;

② 极低频(频率<0,04 Hz)范围内的功率；

③     低频LfP(ms²)_:LF(频率在0.04出〜0.15出）范围内的

标.中点为0.纵坐标为心搏次数，它代表了 /?/?间期差异即窦 功率；

性心律不齐的程度。与间期差值直方图相应的指标为   ④归一化的功率Z^_(_nu)_:

…湖、鑛Z>和/WA^O*⁷¹。

③Lorenz散点图

以前一窦性心搏/?/?间期为横坐标点，后一心搏尺/?间期 为纵坐标点J轴为Z?/?,,，)⁷轴为/?凡₊₁，定各自的心搏点，构成 RR间期散点图。散点图中包含了 HRV的线性和非线性的变化

LF 一---xlOO% TotaLPower-VLF

⑤ 髙频//FP(ms²)      频率在a 15Hz〜0.4Hz)范围内的功 率；

⑥ 归一化的好/P功率:

趋势，正常人的散点图多集中在45度射线附近，呈慧星状％ (2)HRV分析的时域指标 HRV分析指标反映迷走神经活动，主要有吒 ①正常窦性/?/?间期的标准差SD7V/V:糖尿病神经病变病 人的值明显低于正常人，它是测定心血管自主神经病变 的常规指标

⑦与//f的比值。

研究表明，糖尿病神经病变的病人低、中、高频段能量较正 常人均显著降低，心率功率谱异常与周围神经损害一致，主要 表现为：①总功率减小；②体位倾斜时不能增加，提示交感 神经受损或压力反射灵敏度降低；③总功率异常降低伴随IF/ //F比率不改变;④if中心频率左移™。

3.13非线性分析法

②相邻间期差值的均方根值/•MSSfl:

非线性分析也称为混沌分析_u研究表明，心动周期信号具 有混沌特征，它取决于血液流动、电生理、体液及自主神经调节 之间的复杂相互影响，因而含有丰富的自主神经系统功能信 息。这些混沌特征是：不稳定特征、自仿射特征和宽带谱特征^ 而混沌特征参数在预测和估计病情的严重性方面是比功率谱 参数更为敏感的指标，它们都与糖尿病神经病变的程度呈现明 显的相关性

(1)相对分散度///?/>

其中为心动周期信号的标准差，M//RS为心动周期信号的 均值。///?D是与心动周期的绝对值无关的量，因而便于比较心 动周期不同的个体之间心动周期的变化复杂性^fl11。

(2)    李雅普诺夫指数7/Li：

付用于描述运动的稳定性，根据Moon提出的算法：

广|    \

其中/V为数据长度，/UJ为心动周期信号的数字时间序列。 /仏瓦为正值，则表明该时间序列具有混沌特征^fl31。研究表明：糖 尿病人的李雅普诺夫指数明显低于正常人，它反映了植物神经 功能的变化情况『¹⁴¹。

(3)    分形维数

分形维数表示一个集合的代表点在空间充填的性质。对于 //PS时间序歹I」，采用Gmssberger和Procaccir算法。首先计算相 关积分

其中：

11     x>0

则=1。〜碌

分形维数定义为：

Ln(r_b)-Ln(r^

其中r„为上述线性区拟合直线上的两点 (4)混沌度LCC

混沌度是心动周期信号宽带谱特征的量度，即系统状态数 的量度^|UL设功率阈值为a，当某谱线的尸(〇>a时，计数一个状 态.即状态数为W(:)，LCC定义为：

JV/2-I

LCC=( S W(i))/(N/2)

1=0

其中：

other P(i )>a

(5)复杂度

复杂度定义为产生某给定“CM”序列所需最少的计算机程 序比特数，Lempei和Ziv把一有限长序列的复杂度定义为随序 列长度的增加产生新模式的速度^fl61，其算法为：

①     首先将已知数列重构，得到一个“0，1”序列；

②     对此“0,1”序列中所形成的一串字符S=/%,S₂，…，U后 再加一个字符Sw或一串字符…，得到SQ。 令SQv为减去最后一个字符所得的字符串，若Q属于SQv 中已有的字句，则把这个字符加在其后，称为“复制”，若不属 于.则称为“插入”。"插入”时用一个“•”将前后分开；

③     把“•”前面的所有字符看作S，重复如上步骤；

④     得到的用"•”分开的字符串中分段的数目即为复杂度C

O) 〇

据Lempel和Ziv的研究，对几乎所有的序列，其复杂度都 会趋近于一个值        :6(n)=lim C(n)=n/log₂n，用& (n)来使 C

U)归一化，即为相对复杂度CU):CU)=CU)/6U)。当时间序 列为一完全随机序列时CU) = 1,当时间序列为一周期序列时 cu)=o。相对复杂度反应了一个时间序列与随机序列的接近 程度。

(6)近似熵

对于心动周期信号，熵刻划了心率信号的性质。规则信号 的熵为0,随机信号的熵为无穷大，混沌信号的熵为大于0的 常数.熵是一种测量不规则变化趋势的方法^||71,其算法为： ①计算嵌人时间序列的相关积分为：

(1      x>0  [ ^     ,

其中收叫。“〇，〜=财，

②对每个相关积分进行对数平均

即：

③给定嵌入维数m和长度尺度「，则熵定义为：

K考（r)Hr)

3.2体表汗腺分泌神经活动

通过测量自主神经的短时响应来评价体表汗腺分泌神经 交感神经功能障碍是一种简便而有效的方法。用刺激器对下肢 端施以860Hz的正弦波信号源，体表汗腺的神经活动引起阻 抗变化。体表阻抗相对平衡状态的波动变化反应了静息状态或 对刺激响应的体表汗腺分泌神经功能的动力学情况。此时与体 表阻抗成反比关系的交流电流变化为交流电压，利用解调积分 放大电路，将电压信号还原为与体表阻抗成正比的电压信号。 采用不等时间间隔的声刺激，可以记录到体表汗腺神经活动的 波形，Simion等研究表明I，糖尿病神经病变时对刺激响应仍 然作出反应，但是SSA波形幅度却明显降低。通过SSA可以实 时动态观察体表阻抗的同步变化，是一种无创、连续、间接测量 自主神经病变的有效方法。

33感觉神经传导、运动神经传导和M/F比率

糖尿病以周围神经病变最为常见，下肢病变多于上肢，而 感觉神经损害先于运动神经。Ohgaki等人用M/F比率（运动 神经传导速度与F波传导速度之比）法来诊断糖尿病和神经病 变用标准方法通过胫骨后神经测量运动神经传导速率，腓 肠神经测量感觉神经传导速率，由胫骨后神经测量F波传导速 度FWCV。结果表明：糖尿病神经病变病人的感觉和运动传导 速度较正常人明显降低，波峰潜伏期出现明显延长，M/F比率 也明显减小，虽然SCV、MCV和FWCV均与病人年龄有关，但 M/F比率却与病人年龄无相关性，是一种诊断糖尿病神经病变 的有效方法。

3.4视网膜电图

糖尿病在眼部有许多合并症*其中最常见而又较严重的并 发症是糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy)，据统计，在糖

尿病患者中并发糖尿病视网膜病变者髙达50%以上。ERG对 评价糖尿病视网膜病变的进程.预测发生增殖性视网膜病变的 危险性及指导合适的全视网膜光凝都具有十分重要的意义.在 病变早期甚至眼底镜下未见视网膜病变之前就可出现振荡电 位选择性地减小或消失.另外.ERG的ci波、6波潜伏期及a 波、6波振幅的变化都与糖尿病视网膜病变程度有较好的一致 性^ ERG诊断糖尿病神经病变的主要价值是：①在临床可见 的血管性视网膜病变发生以前.ERG就表现有异常.这表明此 是由糖尿病引起的代谢紊乱己影响到了视网膜的功能；②ERG 异常程度的增加，表明糖尿病视网膜病变的严重性加剧；③ ERG的振荡电位可作为预测从背景型糖尿病视网膜病变发展 成为增殖型糖尿病视网膜病变的敏感指标，并且它不受其它的 预测指标如糖尿病的病程、毛细血管无灌注区或小血管渗漏等 的影响_

3.5诱发电位

诱发电位的改变主要反映轴突和雪旺氏细胞受损情况，亦 可改变脑、脊髓功能状态，使原有的潜在异常电活动暴露出来. 或已有的电活动得到增强^[201。诱发电位检查是早期发现糖尿病 冲经病变的敏感方法，而且对神经病变和肌肉病病变有签别诊 断价值^|211.同时.诱发电位在一定程度上经特异性躯体感觉传 入通路反映了脑干网状结构及大脑皮层的功能状态..

3.5，1针对肢体（上、下肢）的体感诱发电位

糖尿病周围神经病变尤其以下肢神经病变为主，因此躯体 感觉神经系统病变可以通过上肢和下肢躯体感觉诱发电位检 测出来_由于P40波受中枢和外周传导速度影响.外周神经感 觉纤维或中枢感觉神经束病变都可使其波峰潜伏期延长。N9 波受外周传导速度影响，其峰潜伏期延长提示外周神经病变， \ 13、N 2 0、N 2 2波均受中枢和外周传导速度的影响，因此，测定 各波峰潜伏期可基本反映整个传导通路各部位的功能状态.明 确病变部位，从而区分中枢神经病变还是外周神经病变^[211。 Vamk.P等研究证实：用SEP测童中枢神经和周围神经传导时 间在诊断不显著的糖尿病神经病变方面具有重要作用 3.52针对脑干中枢神经系统的脑干听觉诱发电位

对任何感受器施加刺激.都可以用头皮电极检测到脑诱发 电位.Toth等通过分析脑干听觉诱发电位的I、II、III和V潜 伏期及1-III和I-V的峰间潜伏期发现伴有糖尿病神经病 变病人的I，III和V波的幅值明显低于正常人，III和V波的潜 伏期及I-III、I-V波的峰间潜伏期与自主神经病变具有正相关 性-因此通过检测中枢听觉通路论断糖尿病神经病变也是一种 有效的方法。

将上述方法进行比较整合，并通过临床实验找到糖尿病神 经病变的量化指标（作者将相继论文发表），是糖尿病神经病变 诊断的有效途径。

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