筛查和诊断糖尿病新观点与糖尿病早期无创检测诊断方法

国约有30%的糖尿病患者（约620万 人〉被漏诊。超过25%的新诊断糖尿病 患者已经患有糖尿病视网膜病变或出现微量白蛋 白尿，这意味着患者在2型糖尿病发病和确诊之间 被“忽视”了 7年。有时发现在糖尿病前期，即空 腹血糖（FPG>略有偏高（IFG,空腹血糖受损） 或口服葡萄糖耐量试验（OGTT)略有偏高，甚至 已存在微血管和大血管并发症。因此早期检出糖 尿病，除了可发现视网膜病变外，也可早期发现 外周神经病变、微量白蛋白尿症以及大血管并发 症。这些事实均支持了对及时确诊糖尿病的迫切 需求。

目前，美国糖尿病学会对糖尿病筛査与诊断的 建议是在10年前完成的。他们没有使用糖化血红蛋 白（HbA_k)作为诊断指标，主要是因为当时HbA,_c 的检测方法没有标准化，并且检测不灵敏。为了获 得糖尿病诊断的有效性，由临床病理学专家、内科 医生、糖尿病费用有效性分析专家和糖尿病专家组 成的专家组审核了近期与糖尿病筛査有关的资料和 诊断方法，特别是使用HbA,_t作为糖尿病诊断指标 的可能性。此报告中叙述了此次审核的专题和专家 共同商议的结果。

审核的专题主要包括：应用HbA_k筛査和诊断 糖尿病时会遇到哪些实际问题？在糖尿病筛査和诊 断中，HbAj^准确度、灵敏度和特异性如何？各 种变异和干扰因素如何影响HbA_k结果？改变HbA,_c 参考系统是否将影响它在筛査和诊断糖尿病中的使 用？是否应接受HbA_k作为糖尿病的诊断指标？为 什么推荐将HbA^t为诊断指标？是否应建立糖尿 病筛査指标，如果建立，是否应包括HbA_k?最后 讨论了是否应将随机血浆葡萄糖（RPG)作为糖尿 病的筛査指标？

1应用HbA_u筛査和诊断糖尿病时会遇到哪些实 际问题？

使用HbA,_t筛査和诊断糖尿病主要是出于以下 几个方面的考虑：第一，OGTT和FPG两个检测项 目均要求患者至少空腹8h以上，这样对早餐后或 下午来门诊的绝大多数无症状的患者几乎不能使用 现有的指标在当日作出糖尿病诊断。但HbA_k检测 不需要空腹。第二，HbA_kA平不受短期生活方式 改变的影响。在就诊前，若注意控制饮食数天或 数周或增加锻炼，均会显著地影响FPG和OGTT, 但此时的HbA_k仍可准确地反映近2~3个月的血糖 水平。第三，现有的糖尿病诊断标准并未被很好 地执行。Ealovega等发现，95%糖尿病筛査仅检测 RPG。另外，在2005年美国医师学会的年会上，一 个对258个医生的调査报告表明，现在HbA,。已被 经常用来评估糖尿病，因此可建议将它作为广泛筛 査的手段。第四，检测HbA_k主要的目标是通过对 血糖水平的阶段性评估，将血糖控制与糖尿病微血 管并发症关联起来。所以，该检测至少对发现糖尿 病相关的视网膜病变、肾病和神经病变有贡献。最 后，HbA_k已被临床医生所熟悉，现被广泛应用于 糖尿病患者的血糖控制状况评估。

在偏远或医疗设施较差的地区，可能还无法开 展HbA_k检测，患者也可能无法承担该项检测所发 生的费用。血糖检测无疑仍是最适宜的检测项目， 这些地区至少可以保持现有的诊断指标。

2在糖尿病筛查和诊断中.HbA_lt的准确度.灵 敏度和特异性如何？

在美国国家糖化血红蛋白标准化计划 (NGSP)的领导下，许多国家对HbA,J&测的标 准化工作已经取得了显著的进步。目前，在美国有99%以上的检测HbA,_e的实验室使用了经NGSP认 证的检测方法。FPG本身既不稳定，也与实验室变 异有关。Peterson等发现FPG的天间变异达12% ~ 15。/。，而HbA_k的变异仅为1.9°/。。Ollerton等报道 FPG的生物变异（2SD)为14%。相反，Sacks等 报道HbA,J^天间变异小于2%, FPG 7.0mmol/L的 95%可信区间竟达5.7~8.3mmol/L。

Bennett等近期报道以OGTT为参考标准， HbA_k诊断2型糖尿病的准确性。结果发现，若以 OGTT为筛査糖尿病的金标准，并没有证据支持 FPG优于HbA,_t。他们认为，HbA_k在诊断糖尿病 时较FPG具有更高的灵敏度和特异性。Bennett 等分析的HbA_k诊断切点与其他研究者建议的相 似。在2002年的美国第三次国家健康和营养研究 (NHANESHI)中，Rohlfing等依据FPG来分析 HbA_k在诊断糖尿病中的灵敏度和特异性。其结论 为：HbA,_E为5.8%是合适的筛査糖尿病的切点，高 干该值的需做进一步评价。Nakagami等也在近期 评估了诊断糖尿病中的HbA,々FPG，对一个镇内 年龄为35〜89岁的1904名日本人进行了交叉组合的 研究。他们发现HbAi^ROC面积几乎与FPG的一 样（分别为0.856和0.902),认为这两个检测都是 良好的诊断项目。Perry等对FPG为⁵.⁶ ~ ⁶.⁹mmol/L 的人群进行OGTT试验，发现对OGTT可确诊的糖 尿病，单纯以FPG作为判断标准是不灵敏的。而将 HbA,夕6.1%与FPG彡5.6mmol/L组合在一起作为判 断标准，筛査灵敏度可从45%提高到61%。Selvin 等在评估了NHANES ffl资料后，对未确诊糖尿病的 685人再次检测了FPG、2小时血浆葡萄糖（2hPG) 和HbA_k。他们发现，2hPG具有较大的个体内变异 (CV为16.7%) , FPG和HbA_l£的变异系数分别为 5.7%和3.6%。他们的结论是：2hPG和FPG比HbA_lc 具有更大的变异。

最近，有3个研究使用HbA,_e来诊断糖尿病， 而不是仅作糖尿病流行病调査指标。Edelman等 所在的退伍军人事务医学中心部门在3年里共随 访了 1253例患者，使用多变量对数回归模式分析

后，发现HbA,_t是临床确诊糖尿病的最合适指标。 Droumaguet等在对胰岛素抵抗综合征资料的流行 病学研究中，发现2820例法国人经FPG确认糖尿 病的危险性随着HbA_k的数值的增加呈指数上升* 以HbA_k 5.9%为切点，灵敏度为64%、特异性为 77%。Inoue等研究了日本2型糖尿病的相关资料， 发现以HbA_le 5.8%为诊断切点（日本HbA_k检测的 正常上限），无论FPG为多少，在7年内对糖尿病的 检出率上升了 10倍。

3各种变异和干扰因素如何影响HbA_le结果？

已知影响HbA,_t检测的各种变异和干扰因素包 括常见的血红蛋白病，如血红蛋白S和血红蛋白C。 目前美国仅11%~ 14%的实验室使用的测方法 会受血红蛋白C和S干扰，并且随着技术的改进，在 2008年可将干扰降低至5%。已发现HbA_k#在种族 差异，但是与血糖无关。相关报道发现大剂量的水 杨酸、维生素C和维生素E、以及严重的铁缺乏症等 对HbA_k有干扰。任何会缩短红细胞寿命的条件，如 溶血性贫血，因为幼稚红细胞内的血红蛋白暴露于 髙血糖环境的时间较短，将按比例减少HbA_k。而出 血，随着网状细胞的产生增加，将缩短平均红细胞 的寿命，因此HbA,。结果也偏低。反之，任何会延长 血液循环中的红细胞平均寿命的条件，如脾切除术 (导致红细胞清除障碍）或再生障碍性贫血（网状 细胞的产生减少）将会导致HbA_k结果偏高。这些均 与血糖浓度无关。所以，将HbA_k作为筛查或诊断糖 尿病的指标时，各种变异和干扰因素会影响HbA,_£结 果的准确性。有三个方法可消除这些因素的影响， 首先，在使用HbA_l£时，要考虑存在贫血疾病时结果 不可靠。第二，如果以HbA_lt结果不能确诊糖尿病， 则需要以其他检査确认。第三，检测^^六_|£的特定方 法学需与进行筛査的人群相适应。

4改变HbA_k参考系统是否将影响它在筛査和诊 断糖尿病中的使用？

国际上几个大的组织共同推荐以质谱学为基药品评价2008年第5卷第叩期

础的检测方法作为全球HbA_u检测参考系统，并应 报告由1^八_|£导出的估计平均血糖值，以及NGSP- 标准化的HbA_k结果（％)和以毫摩尔（mmol)为 单位的结果。虽然报告了其检测结果，但新的参考 系统缺乏HbA_k在临床中的实践。当前HbA_lt的实验 室检测方法将继续使用。如果可行，糖尿病患者将 得到由果转换的更有意义的平均葡萄糖结 果。HbA_k将继续作为判断糖尿病控制情况的关键 指标> 并可避免因改变HbA_k参考范围引起混淆。 可见，改变HbA,。参考系统不会影响将HbA,。用于糖 尿病的筛查或诊断。

5是否应接受HbA_lt作为糖尿病的诊断指标？

专家组确定，HbA_le>6.5%为可接受的诊断糖 尿病的指标（表1)。单一的切点难免偏倚，因此 单次检测HbA_u还不能充分地确定诊断，还需要做 第二次检测。若第一次检测^^人_|£得到血糖水平良 好（多⁷.0%)的评价，可以做第二次检测予以确 认；若第一次的讪八_|沩6.5%~6.9%,则必须使用 血浆葡萄糖检测[FPG或OGTT2hPG (2小时血糖）] 予以确认。在贫血或存在已知干扰因素的情况下， 应考虑HbA,_t结果不可靠。这些要求并不比现有的

诊断标准更繁琐，为了确诊，需要在另一天重复血 糖指标，对疑似者应在临床状态稳定时做检测。事 实上，若在同一天内进行HbA,_t和血糖检测，则不 需重复检测即可确诊。

6为什么推荐将HbA^f为诊断指标？

现有的糖尿病诊断指标为FPG》7.0mmol/L、 随机或OGTT 2hPG彡11.丨mmol/L，专家组没有对此 重新考虑。这些指标是先前专家委员会在评价了血 糖水平与糖尿病视网膜病变的关系后确定的。与广 泛接受的诊断糖尿病的指标比较，依据NHANES III 和 1999-2004年NHANES的资料，HbA_le (6.5%) 的临床诊断特异性为99.6%,临床诊断灵敏度为 43%~44%。表2比较了以不同的HbA_k为切点时分 别具有的诊断灵敏度和特异性。依据FPG或OGTT 对糖尿病的诊断，HbA_k 6.5%具有较高的特异性， 灵敏度适当，所以不再重新确认诊断或治疗糖尿病 的血糖指标。

7是否应建立糖尿病筛査指标，如果是建立. 是否应包括HbA_u?

筛査检测一般不同于诊断检测，希望灵敏度超

表1糖尿病筛查和诊断的建议指标

筛査指标4	诊断指标
FPG^5.6mmol/L	FPG^7.0mmol/L
HbAlc>6.0%	HbAlc>6.5%*
RPG^7.2mmol/L	RPG^ll.lmmol/L
若筛奄结果阴性，3年内再次筛査。	OGTT 2hPG^IKlmmol/L
若筛査结果阳性，但低干诊断切 点，则需使用其他方法进行检测。	除非存在明显的髙血糖症状，否则需进一步诊断予以 确认。
若筛査结果高于诊断切点，但是第 二次柃测没有达到切点水平，1年内 再次检测。	依据HbAk做出的诊断，要求以血糖柃测（FPG或 OGTT)予以确诊，或第一次HbAl£>7.0%,而第二 次HbAlc>6.5%。•
	HbAlt>6.5%的无症状者，若同时FPG>7.0mmol/L 或RPG>ll.lmmol/L,可以确诊为糖尿病，
	若筛査阳性，但是低于诊断切点，要求有两次检测达 到诊断切点。^

表2在不同的HbA_k水平下.依据FPG诊断糖尿病的灵敏度和特异性的比较

灵敏度（％)     特异性（％)

HbA_lc

NHANES m

NHANES,

1999-2004

NHANES m

NHANES,

1999-2004

5.6%	83.4	88.6	84.4
6.1%*	63.2	66.6	97.4
6.5%	42.8	44.3	99.6
7.0%	28.3	25.3	99.9

^[据为6.1 %,因为在NHANES HI中数据依此切点给出

80.3

98.0

99.6

99.9

过特异性。但是，现有的血糖指标用于糖尿病筛査 与诊断是一致的。现在仅强调某些条件下（年龄. 危险.频率），应做糖尿病筛査。[FG和糖耐量损 害发展为糖尿病的危险性很高，对这些患者的针对 性治疗可降低危险性。FPG可作为糖尿病的筛查指 标，但需继续要求疑似者做其他检査，无论重复检 测FPG、OGTT或HbA_lt.等项目，许多具有IFG的疑 似者事实上会符合糖尿病的指标，对那些没有进行 继续检査的疑似者，应加强随访。所以，专家组赞 成从纯粹的健康利益着想去确定糖尿病筛査项目的 特定指标，有别于确诊的指标，这样，HbA_u应是 有用的筛査项目。HbA_k大于6.0%，被建议为筛査 阳性指标（见表1)。

RPG<11.0mmol/L在糖尿病筛査时也可能非常有 用。资料发现，RPG是检测高血糖最常见的实验项 目。RPG事实上已被确认为糖尿病的筛査指标。 表3说明以OGTT为糖尿病诊断的金标准，不同 RPG水平作为设想的切点的检出性能。以RPG多 7.2mmol/L作为筛査糖尿病切点时，具有适当灵敏 度（63%)和特异性（87%)。

RPG作为糖尿病的筛査指标时，若能明确上次 进食距离采血时的时间，可以改善对RPG结果的解 释，但是在临床上很难准确记录这个时间。因此， 专家组推荐RPG在7.2~ll.lmm_〇l/L者应被视为糖尿 病筛査阳性（表1)。这虽然不符合糖尿病的诊断指 标，但RPG在这个范围内的患者应做进一步检査。

8是否应将RPG作为糖尿病的筛查指标？

当RPG彡ll.lmmol/L时，结合其相应症状 即可做出糖尿病的诊断；但是，该指标非常不灵 敏，仅在糖尿病患者的血糖控制很差时出现。如 果RPG<n.0mmol/L,未出现糖尿病症状，只有 继续其他检测才能确认有无糖尿病。因此建议：

表3不同RPG水平对糖尿病筛查具有的 灵敏度和特异性

随机血浆葡萄糖 (mmol/L)	乂敏度 (°/〇)	特异性 (°/〇)
^6.1	84	65
多6.7	76	77
^7.2	63	87
多7.8	55	92
彡8.3	50	95
^8.9	44	96
^9.4	42	97
>10.0	39	98

9结论

现今的糖尿病诊断指标存在不足，包括要求 患者空腹、缺乏广泛认可的筛查指标。这给临床 医生诊断糖尿病带来很多不便，可能延误诊断。 因此建议：

*将先前确定的和普遍接受的检査慢性高血糖 的指标与HbA_k—起作为筛査和诊断糖尿病的指标。 若已被上述其他指标确认，HbA_k^6.5%具有诊断价 值。这个切点提供了可接受的特异性和灵敏度。

*建立特定的筛査指标，包括HbA_k>6.0%， 以及现在由丨FG确定的高血糖水平。阳性筛査结果 应进行其他检査和随访以做出进一步的诊断。*接受RPG在7.2~ll.lnmi_〇l/L作为糖尿病阳性筛 査值，应进行其他检测和随访以做出进一步的诊断

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