成都华西华科研究所分析HbA_lC用于糖尿病诊断筛查与糖尿病早期无创检测诊断方法

 日前，2009年召开的第69届ADA年会上，由ADA、欧 洲糖尿病研究会（EASE))以及国际糖尿病联盟（IDF)成员组 成的专家组发布了国际委员会专家报告，建议将^^八^作 为诊断糖尿病的方法之一。为此，本文将就HbA_lC作为糖 尿病筛查与诊断指标的相关问题作一介绍。

一、HbA_lC用于糖尿病筛查与诊断的合理性 于筛查与诊断糖尿病具有优越性。

首先，FPG与OGTT均需要被检查者空腹至少8h。如 患者于早餐后或下午就诊则无法做出准确诊断，除非存在较 严重的髙血糖，且症状明显。这一空腹采血的检测要求大大 减少了糖尿病的被检出几率。而HbA_]c仅需采集静脉血， 且无需禁食。联合检测还能简化糖尿病的 诊断流程，改善患者的依从性。Manley等％发现，在空腹血 糖受损（IFG)患者中联合检测HbA,c与FPG，可减少OGTT 次数约33%，在未经选择的一般人群中可减少约66%。

其次，短期生活方式的改变不会影响HbA_lC的检测结 果。在就诊前数天或数周的短期节食或运动锻炼能显著影 响FPG与OGTT的检测，而HbA_lC则准确地反映了相对较 长一段时期内（2〜3个月）的平均血糖水平。

第三，糖尿病的诊断并未完全拘泥于现有的标准。据 £₃1_〇7吨₃等〜统计，95%偶然发现的糖尿病仅检测了随机血 糖(RBG)，而RBG是最不敏感的检测方法。仅3%的筛查检 测了 FBG，有2%的筛查使用的是HbA_lC，而行OGTT的不 到1%。在2005年美国医师协会年会上，一个独立调查机构 对参会的258名医师进行了调查，有93. 4%的医师常规筛查 糖尿病，有49%的医师用HbA_iC筛查糖尿病，多达58%的 医师用？^八_](：来诊断糖尿病。49%的被调查者甚至误以为 HbA,c用于糖尿病筛查已经得到国际权威机构的批准。事 实上，HbA_lC检测已广泛应用于无糖尿病史者。作为糖尿病 的一项筛查指标，HbA_lC的价值已经得到临床实践的检验。

第四，HbA_lC反映了患者血糖在一段时间内的平均水 平，研究血糖控制与糖尿病微血管并发症相关性的多项大型临床试验均无一例外地使用了 HbA_lC来评估血糖水平。根 据现有的研究数据，HbA_lC是与糖尿病视网膜病变、糖尿病 肾病以及糖尿病神经病变相关性最好的检测指标。

在一些不具备HbA,c检测条件的偏远落后地区，可考 虑推广便携式测仪。HbA_lC的检测费用相对较 高，但考虑到其对糖尿病微血管以及大血管并发症独特的预 测价值，HbA_lC无疑是性价比最具优势的检测指标。如能把 HbA_lC纳人现有的诊断标准，即便对无法开展HbA,c检测 的地区也无任何不利影响，这些地区可继续应用原有的诊断 标准。

二、HbA_lC筛查与诊断糖尿病的准确性、敏感性与特异性

在美国国家糖化血红蛋白标准化协作组（NGSP)的努力 下，HbA_lC的检测在世界范围内的标准化已初见成效。当 前，美国超过99%的实验室已采用了经NGSP认证的 HbA_lC检测体系。NGSP的认证标准愈加严格，检验设备制 造商必须控制检测偏倚的95%置信区间（CI)于0. 85%之内 方能获得认证，该规定自2007年9月起生效。与^^八^相 比，FPG缺乏稳定性，且具有一定的实验室变异。Petersen 等^[4]发现，同一个体的FPG随不同检测时间的变异约12% 〜15%,而HbA_lC的时间变异仅1.9%。加上其实验室变 异，FPG 测得值为 126mg/dl 的 95%CJ 为（103〜149)mg/dl。

Bennett等^[5]以OGTT为参照，通过荟萃分析方法比较 了     的诊断价值。共有发表自1998 — 2004年

的9项断面研究人组，其中有7项使用了受试者工作特征 (ROC)曲线分析方法计算糖尿病诊断的HbA_lC切点。经荟 萃分析发现，就糖尿病筛查而言，并无证据表明FPG优于 HbA_lC。HbA_lCM特异性稍高于FPG,而敏感性略低。 1^八_1(；诊断糖尿病的切点应为6.1%〜6.2%,与其他学者 的报道相类似。

2002年,Rohlfing等^[6]分析了第3次全美健康与营养普 查(NHANES III)数据，计算了相对于FPG的HbA_lC诊断 糖尿病的敏感性与特异性。研究者认为HbA_lC诊断糖尿病 的特异性较高，且方便筛査，并把HbA_lC的切点定为6.1%, 即高于NHANES III健康人群HbA_lC平均值2个SD以上 者。近来，Buell等^[7]对1999 —2004年的NHANES数据进

行了类似的分析，该研究采用的糖尿病诊断标准为FPG> 1261^/(11。经1?0(：分析发现，1^八_1(：切点定为5.8%时诊 断的敏感性(86%)与特异性（92%)之和最高。研究者认为， 若1^八_1(：高于5.8%则应作进一步筛査，排除糖尿病。拉(1 等^[8]对1997 — 2005年期间的3080份病史进行回顾性分析， 经ROC曲线分析发现，HbA_lC = 6. 3% (均数+ 1SD)是诊断 糖尿病的最佳切点，其敏感性为70%,特异性为85%,阳性 似然比为4.6。

Nakagami等^[9]发现，HbA, c与FPG的ROC曲线下面 积几乎相等，分别为〇• 856与0. 902,故认为两者都是较好的 诊断指标。有研究对FPG为（100〜125)mg/dl的人群行 OGTT，发现FPG较OGTT诊断糖尿病的敏感性差。但是， 如将FPG>100mg/dl与HbA_lC>6. 1%相结合，筛查的敏感 性将从45%大幅提升至61% ^[12]。在NHANESIII研究中， Selvin等^[1«反复检测685名无糖尿病史者的FPG、2hPG与 HbA_lC后发现，2h PG在同一个体的变异最大（变异系数 16.7%)，而？卩0与1^八₁<;则分别为5.7%和3.6%,结论 为，2hPG与FPG的变异性均大于HbA_lC。该研究的结果 验证了前面数个研究得出的HbA_lC较FPG更稳定、变异性 更小的结论。

有3项研究探讨了 HbA_lC对与新发糖尿病的预测价 值。£461!!1₃11等^[11]在一家退伍军人医院随访了 1253例受试 者3年余，应用多元logistic回归模型分析发现，基线HbA_lC 是新发糖尿病最强的预测因子。Droumaguet等t^12]在法国进 行了一项总计2820例受试者参与的名为"胰岛素抵抗综合 征"的队列研究，发现随基线HbA_lC升高，经FPG诊断的糖 尿病患病风险按指数规律升高。HbA_lC预测糖尿病的敏感 性为64%，特异性为77%,^^八₁₍：的切点为5.9%。日本学 者Inoue等^[1«发现，基线Hb^ c>5. 8%(该研究采用的正常 上限）的受试者，无论FPG如何,7年后发生糖尿病的风险是 1^八₁₍：低于5.8%者的两倍。

周翔海等通过ROC曲线分析方法评估了 1^八_1<；在 筛查糖耐量低减(IGT)和糖尿病中的应用价值。结果显示， 与OGTT诊断的糖尿病相关的HbA_lCK界点为6.2%，敏 感性和特异性分别为86. 6%和77. 5%，曲线下面积0.896 (95%CZ 0. 876~0. 916)，阳性似然比3. 9,阴性似然比0• 2。 HbA_lC筛查糖尿病的敏感性与特异性均较理想。HbA_lC> 6. 2%时应进一步行OGTT 了解2hPG,明确有无糖尿病。

三、影响1^八_1<：检测结果的因素

多种疾病能影响HbA_lC的检测结果，常见的有肾功能 不全、血红蛋白病等。血红蛋白S与血红蛋白C均能干扰某 些检测HbA_lC&方法。2007年在全美范围内，约14%的 HbA_lC检测体系受血红蛋白S的干扰，11%易受血红蛋白C 的干扰。由于检测技术的进步，到2008年这两个比例均降 至5% ^M。关于血红蛋白E是否能干扰HbA_lC的检测，目 前尚缺乏相应研究。任何缩短红细胞寿命的因素如溶血性贫血，均能相应地降低HbA_lC,因为红细胞暴露在周围环境 中的葡萄糖的时间减少了。活动性出血时，网织红细胞生成 增加，红细胞平均寿命缩短，因此HbA_lC降低。相反，任何 增加循环中红细胞平均寿命的因素，如脾切除（红细胞清除 率降低）、再生障碍性贫血（网织红细胞产生障碍）等，将使 HbA,c升高。同时，1^八_1£：还存在着与血糖水平无关的种 族差异。有研究发现，非洲裔美国人的HbA_lC平均值比白 人高0.4%〜0.7% W3。上述差异存在的原因仍有待进一 步研究。其他能影响检测结果的因素包括口服大剂量的水 杨酸盐、维生素C、维生素E以及严重的缺铁。曾有病例报 道称，服用氨苯砜能降低HbA, c ^[|«。

上述因素均能显著影响于糖尿病筛查或诊断 •的准确性,但可通过以下3种途径进行弥补：（1)贫血患者的 HbA_lC不能用于糖尿病的筛查或诊断。（2)若基于HbA_lC 尚不能明确诊断，则需行进一步检查。（3)对于特定人群应 使用最合适的检测方法，在血红蛋白病的高发地区应使用不 受异常血红蛋白干扰的HbA_lC检测方法。

四、 量单位的演变

作为血糖控制的一项重要指标，HbA_lC的检测正趋向于 使用质谱法进行分析，而之前被批准用于^^八_1<；检测的实 验方法如高效液相色谱法.等将被继续使用。有学者认为，可 以使用HbA丨c估算的平均血糖值（Ale derived average glu­cose ， ADAG 或 estimated average glucose ， eAG) 来报告 HbA_lC的检测结果，换算公式为：ADAG(mg/dl) = 28.7X HbA_lC% —46.7       。将HbA_lC转换为更加直观的平均血糖值更有利于患者对检测结果的理解及糖尿病教育。2009 年ADA年会专门设立了一个辩论栏目，重点讨论实验室是 否需要同时报告HbA_lC值以及根据HbA_lC推算出来的平 均血糖值（即eAG或ADAG)。迄今为止，NGSP标准化的 HbA! c 可以使用包括（％)、mg/dl ( mmol/L)、mmol/mol 等 多种计量单位^[ia。ADA以及美国临床化学学会均建议，在 报告HbA_lC的同时可以报告ADAG值，但英国和德国等却 '不同意这一举措。然而，无论HbA_lC的检测结果以何种形 式表示或报告，均不会影响HbA_lC应用于临床，且对于 HbA_lC用于筛査与诊断糖尿病的价值不会有任何影响，临床 医生可以自己决定使用何种报告方式^[15]。

五、 HbA_lCS于诊断糖尿病

尽管精确的HbA_lC切点制定具有不可避免的人为因 素，Saudek等^[17]在2008年发布的一项专家共识中建议，以 HbA_lC>6.5%作为诊断糖尿病的切点（表1)。当然，仅 HbA_lC升高并不足以确诊，还需重复检测一次。如第一次 HbA_lC检测明显升高（>7.0%),复查HbA_lC —次即可确 诊，因HbA_lC的检测不受短期生活方式改变以及进食干扰。 如第一次Hb^c为6. 5%〜6. 9%,应进一步査FPG或OG- TT2hPG以确认,这将避免非血糖因素导致的HbA_lC轻度 升高^[17]。在贫血或其他影响因素存在时HbA_lC不能作为筛査的依据。这样，讯)八₁₍：与一次血糖检测（FPG或OGTT) 可以在同一天完成，无需重复血糖检测即可确诊。而现行筛 查方法中，血糖检测（FPG或OGTT)应在另一天重复，且应 在空腹、维持正常生活方式的前提下。因此本法的可操作性 更好、更加便捷、更具人性化。

表1整合HbA_lC的糖尿病筛查与诊断标准

筛査标准

FPG^100mg/dl HbA_lC>6. 0%

RPG^130 mg/dl

若筛査结果为（一），3年后复査

若有一项筛査结果（+ )但低于诊断 标准，行另一项检测，使用不同的检 测项目

诊断标准

FPG>126 mg/dl HbA,c>6. 5%

RPG >200mg/dl OGTT 2h PG> 200mg/dl 除非症状明显，否则需重复2 次方可确诊

HbA_lC( + )加上1项基于血糖 (FPG或OGTT或RPG)的检 测（+ )可确诊，或第1次 HbA_1<：5s7. 0%，第 2 次 HbA_lC >6. 5%亦可确诊

若筛查结果高与诊断标准，但第2若筛査（ + ),但低于诊断标准， 次检测结果未达诊断标准，1年后需要重复2次检测均达诊断 复査         标准

1<；_〇等^^]报道，在中国人群中，结合FPG和HbA_lC来诊 断糖尿病有较好的效果，FPG有较好的灵敏性而HbA_lC有 较好的特异性。该研究使用OGTT 2h PG>11. Immol/L作 为标准试验，发现FPG>6. lmmol/L且HbA_]c>6. 1%者患 糖尿病的似然比是未患糖尿病的17倍。刘浩等^[19]发现， ??0和^^八₁₍;呈正相关0=0.60,_?<0.01)。以？？0 = 6_ lmmol/L结合HbA_lC=6. 1%为切点筛查冠心病患者糖 尿病可获较高的灵敏度和特异度（分别为81.2%和 80.4%)。FPG>6. lmmol/L 且 HbArc^e.l%组糖代谢异 常（IGT和糖尿病）的阳性似然比最大（分别为3.98与

5.      73)。2项研究均提示，只有当7. 0mmol/L > FPG >

6.      lmm_〇l/L且HbA,c>6.1%时需要使用OGTT来确诊糖 尿病。

2009年ADA年会上，国际专家组的报告中指出， HbA_lC>6.5%作为诊断糖尿病切点具有良好的敏感性和特 异性，而6.5%>HbA_lC>6.0%可以作为糖尿病高危性的标 志,但达到这一数值并不代表糖尿病风险一定会升高。虽然 该报告尚未得到任何一个国际权威组织的认可，但它正在促 进这些专业机构尽快纳人HbA_lC作为糖尿病的新的诊断措 施。事实上，ADA已经对此做出反应，并原则上同意采纳国 际委员会的这项建议。

六、HbA_lC用于诊断糖尿病的循证医学依据

现有的糖尿病诊断标准采用的血糖切点（FPG>126xn_g/ dl，RPG 或 OGTT 2h PG>200mg/dl)是基于血糖与 DR 的 相关性。表2的数据显示，HbA_lC与 DR的相关性不劣于 FPG及OGTT 2h PG。在选择合适的HbA_lC切点作为糖尿病诊断标准时，5£〇1心11等^[17]参考了 NHANES III研究全体 受试者的1^八₁₍;平均值（5.17%)与3〇(0.45%)。6.5%刚 好略低于平均值+ 3SD(6. 52%)。相对于现有的基于血糖的 糖尿病诊断标准，以HbA_lC = 6.5%为切点的诊断特异性为 99. 6%，敏感性为43%〜44%，上述数值来自NHANES III 以及1999 — 2004年NHANES的研究数据^7]。表2比较了 基于这两项研究，采用不同HbA_lCS点的糖尿病诊断敏感 性与特异性。6. 5%的切点选取完全基于统计学考虑（平均 值+ 3SD)。较之基于FPG或OGTT的糖尿病诊断，该切点 的特异性相当高，敏感性亦很合理。

表2不同HbA_]c切点诊断糖尿病的敏感性与特异性对比（％)

敏感性      特异性

	NHANES III	NHANES 1999一2004	NHANES III	NHANES 1999-2004
5. 6%	83. 4	88. 6	84. 4	80. 3
6. 1%*	63. 2	66. 6	97. 4	98. 0
6. 5%	42.8	44. 3	99. 6	99. 6
7.0%	28.3	25. 3	99. 9	99.9

注：以基于FPG的诊断为参照，数据分别来自两次NHANES研 究此处切点为6. 1%,因为NHANES丨1丨研究中仅给出了上 述切点相应的数据，切点选取根据平均值+倍数SD;

七、 基于HbA_lC与血糖检测的糖尿病筛查标准的建立筛查有别于诊断，前者更侧重敏感性而非特异性。然而

当前用于筛查糖尿病的血糖标准与诊断标准全完全雷同。 应主要根据受试者的基本情况（年龄、危险因素等）判定是否 有必要将其纳人糖尿病的筛查之列^[17]。筛查的目的是识别 出需要进一步检查或干预的对象，即患病者或高危人群，以 利于糖尿病的预防以及高危人群的密切随访。处于糖尿病 前期的人群(包括IFG与1GT)进展为糖尿病的风险大大增 加，而有效干预则能降低上述风险。

根据Bennett等™的荟萃分析，HbA,c与FPG对于IFG 以及糖尿病的诊断具有较好的的敏感性与特异性，但是二者 诊断IGT的敏感性较低，不及OGTT,OGTT是诊断IGT的 金标准。但由于OGTT相对于FPG具有耗时、昂贵、依从性 差等缺点，更多的筛查仅检测了一次FPG。FPG检测的变 异性相当大，这就导致部分IGT甚至糖尿病患者可能被漏 诊。由于FPG这一筛查指标不够敏感，患者对于OGTT的 依从性较差，许多IFG者被发现时事实上已经进展为糖尿病 却未得到诊断。无论是经FPG、OGTT还是HbA_lC筛查，发 现糖尿病前期者均应密切随访。HbA_lC是一个非常实用的 筛查指标。Saudek等^[17]推荐使用HbA_lC的人群平均值+ 2SD(6.0%)作为糖尿病的筛查切点。基于两次NHANES 研究的数据，HbA_lC>6.0%筛查糖尿病的敏感性合理（63% 〜67%),特异性较高（97%~98%),从而避免了过高的假阳 性率M。

八、 小结

目前糖尿病的滲断与筛查标准存在严重的不足，包括受 试者需禁食、FPG的变异性较大、OGTT较繁琐、依从性差、 基于血糖的检测需隔日重复、缺乏合理的筛查标准等。上述 缺陷造成临床实践中糖尿病的诊断效率低下、诊断延迟甚至 漏诊，贻误最佳治疗时机。因此，应将目前广为认可与使用 的血糖检测与^^八^进行整合，分别制定不同的糖尿病筛 查与诊断标准。HbA_lC>6.5%加一种血糖检测可以确诊糖 尿病。该切点的特异性与敏感性均较合理。应建立有别于 糖尿病诊断的筛查标准，包括HbA_lC>6.0%以及FPG与 RPG检查，若筛查结果为阳性，应行进一步检查，密切随访。

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