成都华西华科研究所分析骨质疏松多发性内分泌腺病与QCT骨密度软件体模检测

一、总论

多发性内分泌腺病（muhip丨e endocrine neoplasias, MEN)是指在同一病人同时或先后发现两个或者两个以 上的内分泌腺增生、肿瘤或癌而产生的一种临床综合征。 MEN为箪因缺陷所致的较为罕见的遗传性疾病，呈家族 性聚集，遗传方式为常染色体显性遗传，fl两型外显率均 高，也冇散发病例报道。病变初期为增生，大部分无临床 表现，以后逐渐发展为肿瘤或演变为癌，可有内分泌功能 和影像学异常。因此，该病又称为多发性内分泌肿 瘤^:,，³、

MEN两M病变男女发病率相似，发病年龄为小到 17个月的婴儿，大到80岁的老人，发病宇一般随着年龄 增大而升商，但80%的病人在50岁以前发病

对多发性内分泌腺病的了解和认识经历f几个阶 段。从丨903年Eidheim酋先报道r第一例肢端肥大症 病人尸体解剖时发现垂体瘤伴有甲状腺病变，20多年后 Cushing等乂报道了一例病人同时患有甲状旁腺、胰腺、 垂体三个腺体肿瘤。1954年正式命名为Wermer’s综合 征。60年代，针对病人出现典铟临床表现、实验室检杏， 给予相应的外科手术干预和/或药物治疗后其发病率和 死亡率下降，使人们对MEN有了比较完幣的认识，并对 MEN1型有了准确的定义。70年代，随着Yallow等发明 放射免疫方法用于测定病人血中微最激素的变化，并应 用放射免疫组织化学方法鉴定MEN病变组织有无内分 泌功能^[53,使人们对多发性内分泌腺病有了新的认识。 80年代中期到现在，多种分子生物学技术应用于MEN 的染色体的异常基因的定位及其相应基因结构与功能的 研究，内分泌腺功能和影像学诊断治疗技术的进一步提 高，家系筛査和诊断发现的MEN病人及家庭成员笏感 基因携带者增多及其由此建立的MEN家系不断增多。 上述诸多因素，使我们对MEN的认识达到T一个新的 阶段但在国内，90年代开始有少M典型临床病 例报道，现已有丨丨号染色体外显子RET突变基因634 密码子的报道％，有易感基因证据的病人和易感基因携 带者及其家系报道有待进一步完#和补充。

(一）多发性内分泌腺病的分型根据病因及肿瘤的组成不一，把多发性内分泌腺病 (MEN)分为两种类多发性内分泌腺病1型（_muhi_pl_e endocrine neoplasias type 1，MEN 1)和多发性内分泌腺病2 55! (multiple endocrine neoplasias type 2, MEN 2)〇 MEN2咽义分为两个亚型，即多发性内分泌腺病2A型 (MEN 2A)和多发性内分泌腺病2B型（MEN 2B)。过去 把MEN 2B型称为MEN 3彻，后来发现MEN 2A型致病 基因（RET原癌基因）与MEN 2B埂相同，所以仍归人 MEN 2型中。文献及参考书也冇称MEN 1型为MEN I 甩，MEN 2B 型、MEN 2A 型称为 MEN I丨a 型、MEN lib 型。

在某些病人，同时有MEN1型和MEN 2型的某些束 *肿痼称为混合呦，如胰岛细胞瘤合并嗜铬细胞瘤，肢端 肥大症合并嗜铬细胞檷，类痛可出现在MEN 2型病人， 垂体痛和肾上腺瘤可伴或不伴甲状旁腺机能亢进，泌乳 素瘤出现在MEN 2A型病人，唷铬细胞瘤可出现在MEN 1型病人等。有学者认为，单一的甲状腺癌也有一部分 应属于MEN2型:¹-⁴’〃"、

己经证明在MEN 1型和MEN 2型两哦病人有不同 的致病基因向引起的相同或不同的病因、发病机制和临 床特点。MEN丨型多见于甲状旁腺、胰腺、垂体前叶肿 瘤，也冇累及背上腺皮质肿瘤（如异位ACTH或CRH综 合征）、类癌（caicinoid tumors)、脂肪瘤（lipomas)的报道₀ MEN 2型多见于甲状腺髓样癌（medullary thyroid cancer, MTC)、暗铬细胞痛（pheochromocytoma，PC)。MEN 1 型 或MEN 2疳除主要合并内分泌肿痛外，少数还可合并非 内分泌肿痫，两者既有共同特点，又有不同特点^〇"³。

MEN 1塱和MEN 2型的共同特点。

<1)相同的细胞可以在的不同的组织中被发现；

1.  常见的肿瘤是由一种或者多种特殊的多肽类细 胞组成，即親前体摄取和脱竣（amine precursor uptake and decarboxylMion，APUD)细胞，APUD细胞类《[来源于胚 胎神经嵴，有神经元样细胞的特点；

2.  从增牛发展为肿瘤或癌的整个组织学演变过程 中有相同或相似之处；

3.  增生的发生和发展可能是一个多中心或多灶过 程，肿瘤可从一个克降演变而来，如甲状腺髓样癌；

4.  两型均为常染色体显性遗传，外M率均高。

MEN 1型和MEN 2两甩的不同特点。

1.  致病的基因不同，基W表型极不均一；

2.  发病的机制不同；

3.  发生肿瘤不R。MEN 1型主要为甲状旁腺桷、 胰腺肿楠和垂体肿瘤。rfliMEN2A甩主要为甲状腺髄样 癌、嗜铬细胞瘤。MEN 2B型主要为甲状腺髄样癌、嗜铬 细胞瘤外，伴类马方体型（marfanoid habitus)、多发性黏膜 神经瘤（mu丨tip丨eml丨cosa丨neurOInas，MMN)、肠道自主神经 纤维功能障碍引起的先天性臣结肠（Hirschsprung dis­ease), 而甲状旁腺很少被 累及。

随着闰外对MEN的遗传基因变异及其机制研究不 断深人，基因筛杳和诊断技术、治疗措施的提离和普及， 人们对该病的认U(不断提商，发现的病人和易感人群正 在迅速增多，大埴家系筛査的建立，必将为今后的防治工 作提供更加可靠的依据。

(二）病因和发病机制

5.  胺前体摄取和脱羧细胞系统学说^[1^^w}神经外 胚层细胞有多种特殊的多肽和产胺细胞类型，即氨前体 摄取和脱羧细胞，这种类型来源于胚胎神经嵴，宥神经元 样细胞的特点。不同的组织细胞可产生和分泌不同的激 素样生物活性物质，如ACTH、肖泌索、儿茶酚胺、胰岛 索、胰高糖素、降钙素、血管活性肠肽等等。当APUD细 胞在发育过程中受到遗传变异基因及环境因索的影响 时，产生非典型增生，或发展成良性、恶性肿痼，分泌过多 的有激素样的生物活性物质，表现为多种内分泌功能紊 乱，引起相应的临床症状。这些受累及的内分泌腺体，多 数来源于APUD细胞。

但有学者提出，在主要受累腺体——甲状旁腺，其细 胞化学的特征不同于APUD细胞；另有学者发现至少两 种主要内分泌腺体的胚胎发育不是来源于神经外胚层， 如甲状旁腺不是起源于外胚层，而是来自咽囊内胚层；胰 岛细胞是否起源于神经外胚层还有争议。因此，上述观 点不完全支持神经外胚层起源学说及其APUD系统在 MEN 1型发病中起的作用。由于近年来分子生物学的 研究进展，病因更倾向于遗传基因变异学说。

6.  基因变异学说

4.  MEN 1型的原癌基因定位于第11对染色体 近着丝点的长臂上llql3。该基因是一种肿瘤抑制基因， 肿惟抑制基因在某些重要环节控制组织细胞的生长、分 化或细胞凋亡。基因突变、等位缺失、杂合性丢失等基因 缺陷可导致MEN 1翌发病

5.  MEN2AS!和MEN2B哦的RET厣癌基因：两 者均定位于第10对染色体着丝点附近的长臂上，该基因 的点突变在MEN 2A 5?和MEN 2B型中均可发生。 MEN 2A型的特异种系点突变主要在第10外显子的第 609、611、6丨8、620密码子等及第11外显子的第634密码 子上；MEN 2B型的种系点突变主要发生在第16外显子 上的第918密码子，即在细胞内酪氨酸激酶的区域内，使 蛋氨酸变成苏氨酸。MEN2型还有其他外显子密码子突 变的报道。上述突变最终导致MEN 2铟有关的细胞生 长调节障碍而导致MEN 2A型和MEN2B型的发病¹卜⁴到"_。

6.  家族性甲状餹样癌（familia丨med丨丨ary thyroid car、 cinoma, FMTC)与散发性MTC的基因缺陷分别与 MEN 2A 5S!或MEN 2B型的上述点突变相同或相似卜

二、多发性内分泌腺病1型（MEN1型}

多发性内分泌腺病1型（mu丨tiple endocrine neoplasias type 1, MEN1)主要病变为甲状旁腺瘤、胰腺肿瘤、垂体 前叶肿瘸，其他内分泌和非内分泌组织可被累及，但发生 率低。MEN 1型可发生在各种肿瘤组织、肿瘤名称及引 起的临床疾病见表23-1。

1954年Wermer发现MEN1甩是由于常染色体引起 的遗传性疾病，也称为Wermer’s综合征，或3P(parathy-

roidismipituitary tumor, pancreatic tumor)综合征。因为 其外显率（penetration)高，故又称⁴P综合征〇

近几年来，随着DNA、RNA分子遗传学以及分子生 物学、细胞生物学等技术的发展，对MEN1型，包括 MEN2甩发病机制的不断研究，以及外科手术、药物干预 治疗、家系的收集、随汸和建立使人们对MEN有了更深 人的了解和认识

表23-丨MEN丨型可发生在各种胂癎组织、 肿瘤名称及引起的床疾病

肿捆部位	发生率（％)	肿捆名称	临床疾病
甲状旁騄	76-95	牌痼或增生	甲状旁躲功能亢 进症
陕岛	41 — 75 总汁	胰岛索痛（或 增生）	低血糖症
			多发性頑固性B、
	29	S泌索瘤	t•二拊杨.空脉上 段濟疡病
	27	胰离糖索痼	移行性坏死性皮 炎.糖尿病
		血管活性肠 肽瘇	水洱、低钾综合征
		胰多肽癀	无特殊临床表现
垂体	19-65 总计
	28	泌乳素癯	闭经溢乳综合征
		生长索癯	肢端肥大症
	7	无功能痼	无临床表现或有压 迫症状
		促肾上臃皮 质瀲索檐	库欣综合征
背上腺	9.6	无功能肾上 腺瘤	无临床表现
非背上臃 组织		异位ACTH 或CRH综 合征	库欣综含征
甲状腺		甲状麻腺瘤	无症状
十二指肠、 胰臃、胸 滕、支气管		类癌	类癌淙合征
神经内分泌	5.8	神经内分泌 肿瘸	根据肿癯分泌的激 索而定
松果体		松果体癯	性早熟与压迫症状
脂肪组织		多发性脂肪痫	无特殊蛀状

流行病学国外报道MEN的发病率约为1/20万〜 1/200万。从随机选择的尸检病例中发现，MEN1型的 患病率大约为0.25%。国外冇些专门收集和登记这一 综合征的机构或医院，如S际RET原癌基因突变合作研

究（International RE丁 Mutation Consoritium)、欧洲多发性 内分泌腺病研究组（European Multiple Endocrine Neoplasia Study Group，EUROMEN )、内分泌肿瘤协作组（Endo­crine Tumor Group, ETG) 等。 发现先证者后 ，对其家庭成 员进行基因缺陷的筛査，找出有患此MEN型病人及基 W缺陷的携带者，并对这些家庭成员作长期随访。近几 年来，随着缺陷基因筛奄技术应用和推广，发现的病人和 易感基因携带者不断增多，发病率比以往估计要高。国 内尚无完整的流行病学资料也无MEN1沏有关基因突 变和家系的报进^[^⁴~。

MEN1主要受累腺体为甲状旁腺、胰腺、垂体。来自 不同国家的八项多个家系研究显示，在MKN1型病人 中，甲状旁腺瘤占76%〜95%;胰岛内分泌肿瘤占 41 %—75%，其中肖泌累痛占58%,胰岛细胞瘤和泻泌 索熵，无功能肿瘤占丨0%左右；垂体前叶肿瘤为19%〜 65%,其中泌乳索瘤占5696 ,其余为生长激索瘤、无功能 瘤（也称意外瘤）。此外，肾上腺皮质（38% -40%)、甲状 腺滤泡细胞（19%〜25%)也可受累，还有的病人可发生 脂肪瘸（2%)、呼吸道或消化道的类癌等。在MEN1型 中约60%的病人可有上述腺体受累，约50%的病人可有 2个腺体受累，40%的病人可有3个腺体的疾病。家族 性甲状旁臃功能尤进（familialhyperparathyroidism, FHPT)症发病率占总甲状旁腺功能亢进症发病率 10%【卜⁵*"、⑴。成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
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