成都华西华科研究所分析骨质疏松内分泌腺病与QCT骨密度软件体模检测

病因和发病机制

MEN1®是遗传性疾病，呈家族聚集性发病。其病 因与基因缺陷有关，包括显性和隐性遗传基因。因自身 和/或受外界因索影响而导致相关基因的等位丢失、杂合 子丢失、突变、插人、剪切、错位等导致发病。迄今为止， 致病基因尚未全部克隆出来。MEN1型致病基因在某些 内分泌肿瘤重要环节控制组织细胞的生长、分化或细胞 凋亡等。

L染色体基因突变MEN1沏基因位 于染色体llql3位点附近。对大样本的MEN1型家族进 行相关基因附近的DNA多态性为标志进行连锁分析表 明：MEN1型基因紧靠编码人肌肉糖顷磷酸化酶的 PYGM基因位点，在11号常染色体长臂的DUS480和 D11S913之间。丢失的等位基因上冇肿瘤抑制基因，编 码610氣基酸蛋白质，即menin抑癌蛋白。menin是一种 重要的核蛋白，与蛋白-1转录因子激活字的JunD亚单 位结合。jimD的生物学功能还不完全清楚，有研究提示 JunD的缺乏可增加或抑制细胞增殖。目前已知道menin 有五个功能区，3个与JunD相互作用区，2个C末端信号 区。研究表明它可与AP-丨转录因子中的j_un D结合， 抑制JunD转录激活。大多数menin基因突变均使menin 被截短而丧失功能。有研究提示menin抑制成卄细胞成 熟，在一定程度抑制JunD分化活性〃。

20世纪90年代有较多的MEN1沏染色体11号等 位缺乏研究报道◊在染色体11号等位缺乏发现甲状旁 腺肿瘤、胰岛细胞瘤、胃泌素瘤、垂体瘤和醛固酮垴，并认为对肿瘤发生发展有垔要作用。对比基因组杂交研究表 明染色体11号上其他基因的LOH可能与MEN1型肿瘤 的发生有关。这种肿瘤抑制基因定位于染色体_Uql3".₂.卜 9•⑴。对MEN丨型中的细胞进行染色体DNA分析发现11 号常染色体长背区有杂合子丢失（loss of heterozygosity， LOH),在MEN1型中的甲状旁腺、垂体肿瘤和类癌病变 组织中也有相同的发现。用无放射性单链构象多态性 (SSCP)分析了 31例散发性胰腺肿瘤的menin发现，在胰 腺肿瘤llq丨3有menin突变占58%,并有杂合子丢失。 在Uql3有杂合子丢失的肿痫中有截短突变、错义和无 义突变，RNA剪接异常和移码突变，突变分布于外显子 2,3,7,】0和内含子7 ,以外显子的突变较多。

近几年来，染色体11号上其他基因，如llq23和 llq25DllS938和llq23和D11S910的之间的等位缺失 提示MEN1甩的肿瘤发生。有学者报道在llq22-24可 能#在肿描抑制基因。研究表明，不少敗发性肿揃存在 Ilql2-ql3等位缺失，包括PTH瘤、胰岛细胞榆、肖泌索 瘤、所有类型的垂体肿楠^K2>^9]。

若干家族组织特异性研究表明，MEN1型显示一定 程度的组织特异性表达。MEN1型基因几乎有100%外 敁率。两个主要突变点（1466del 12和657insC)占MEN1 ®阳性病变的80%。MEN2B型在HPT有低的外M率， 而在粘膜神经瘤和类马方体型有高外显率。在HPT和 泌乳素准外显率高，而胃泌索瘤外S率低

2. MEN1肿瘤发病机制关于MEN1型的发病机 制目前尚未完全明确，但有多种假说。

1.  两击学说1993年由Kmidson提出关于人类遗 传性肿檐发生机制的两击（two hit)学说。种系突变是第 一击，第二击是易感内分泌细胞自身突变。常见的突变 有等位基因丢失、杂合子丢失、剪切、丝裂重组、突变移 位、点突变等多种方式。到目前为止，至少发现有20个 以上的家系MEN1型有种系突变。

两击学说假定种系突变基因备分失活（inactivation), 可以遗传下一代，但不表达。第二个突变基因备份，通常 由一个大的自身突变（常见杂合子丢失）引起下一次失 活。一个细胞被击中两次后其生长不受抑制。被击中的 细胞增殖为一个单克隆肿瘤₃发生肿瘤的先决条件是两 个突变基因备份在该箪因失活（或不被瀲活），这种基因 称为肿桷抑制基因。两击学说能够基本解释MEN丨甩 中的内分泌肿痛多为双侧和发病率低的现象

2.  癌基因激活假说在动物实验中，MEN1型血 浆能剌激正常甲状旁腺内皮细胞有丝分裂，特别是纯化 的活性有丝分裂职，纤维母细胞生长因子（FGF)升高， 包括相应的抗体活性。垂体癯治疗后血浆FGF水平下 降提示，这种丝列原性活性是垂体痛病的重要原因。在 MEN1型病人血浆中存在着一种甲状旁腺细胞促进分裂 增多的蛋白质。这些致分裂活性的蛋白成对胰腺和垂体 细胞也有致分裂作用，如剌激性G蛋白（Gs)的亚基的基 因突变，结果使Gsp突变，使腺苷酸环化酶激活，导致肿

瘤发生。但作者从13例患MEN〗型病人所得到的18个 肿捆标本中均未发现有剌激性G蛋白（Gsp)基因突变。 因此,Gsp突变与MEN1费发病之间的因果关系，有待进

一步研究证实m”^_l7]。

(3)染色体不稳定假说研究表明人类基因组不稳 定或其他原癌基因的扩增，MEN1沏可引起增生肿瘤。 从MEN丨细病人所得的淋巴细胞有Gsp和染色质型异 常，且姐妹染色质交换频率增加.染色体的裂解比正常对 照增多。这些异常多见于有恶变倾向的常染色体隐遗传 性疾病中，但MEN1萤为常染色体敁性遗传性疾病。因

此，这一假说可能适用MEN1型肿瘤发病机制未明

者[1.2.18】_〇

定向克隆技术、基因组研究、缺陷基因表达研究如表 达的序列片断（ESTs和cDNAs)测定等方法学的进展对 有关致病基因、邻近带重叠DNA的研究能确定外显子密 码定位，最后确定所有致病基因的结构和功能，从而阐明 MEN1沏基因的致病机制有重要意义。

(二）病理学和病理生理学

3.  甲状旁腺甲状旁腺的典型改变为主细胞增生、 多发性病变、特异性组织学变化。在MEN1病人，屮状 旁腺是最多、最容易受累的器官

甲状旁腺的病理改变，萏先表现为增生，以后发展为 腺瘤或腺癌，其中甲状旁腺主细胞增生是MEN1增的典 型病理改变，并与嗜酸性细胞或过渡性嗜酸性细胞明显 不一致•，多发性病变为其主要病理特征，通常4个甲状旁 腺均受累，为多个腺瘤或增生，有的也可呈腺瘤样增生； 病变的甲状旁腺体积可较正常增大近10倍，最小病灶与 正常甲状旁腺无明M区别。无论病变大小，显微镜下同 样可发现异常改变，以免疫组织化学为代表的分子病理 学技术更容易发现异常的特征性病变组织改变。组织学 水平，甲状旁腺激索放射活性的强度和局部解剖的分布 显示^l2n，SMENl型甲状旁腺有明S的不同。在增生部 位较临近正常部位显示有更低的甲状旁腺激素放射强度 活性的激索含最，可能与局部激索储存有关。

有趣的是，对一些MEN1甩有关的甲状旁腺肿瘤散 发病例观察提供了产生肖泌索的免疫组化的功能的有力 证据。在这些病例，胃泌素免疫反应活性也在嗜酸性细 胞被观察到，但相反在甲状旁腺激索免疫印迹常常缺乏 或轻度异常，因此在MEN1型甲状旁腺肿瘤细胞产生宵 泌索的意义有待于进一步研究。

对MEN1和散发性原发甲状旁腺腺痼的染色体基 因定位的】lq - 12-】3的等位缺失研究显示，单克降臃 瘤与多单克隆病变两者的大小、厚度、完整的纤维包膜、 组织学特点、有无脂肪细胞等改变进行比较发现.前者更 有价俏。但用X染色体失活分析鉍示，在MEN1和非 MEN1病人中，确定单克隆状态的结节增生的腺体占 67%,而弥漫性增生占62%,这一结果在形态学上对单 克降甲状旁腺疾病与多克隆甲状旁腺病变的关系提出了 质疑^[211。因此，通过克降技术研究来证实组织学改变及 其机制尚需较长的时间。

4.  胰岛 MEN1型胰腺病变可为胰岛细胞腺瘤或 腺癌，常为多发性、多灶性病变，极少数为增生显示特异 性功能和临床特点的胰岛细胞瘤，可以发生多个胰岛细 胞微腺痛和大M单个的内分泌肿确。在MEN1型病人 中，1/3的胰岛细胞肿瘤来自B细胞，半数以上来自非B 细胞，其中又以D细胞为较常见。10%的MEN1型病人 可同时患有两种不同的胰腺肿瘤

散发的单一内分泌肿瘤，在MEN1型较少被发现， 通常这些肿檷是由微腺瘤发展而来，且常为恶性，可转移 至肝脏及其他组织器官，由他们组成的细胞可产生内分 泌性激素（如胰岛素、胰高血糖索、PP)或异位激素（如胃 泌索、VIP、GHRF)，这些瀲索具有生物学功能，且能引起 相应的临床综合征，称为异位激素综合征。在这些肿瘤 中，胰岛索描是最容易被手术切除而治愈的。

(1>胰岛细胞瘤胰岛隶瘤在MEN1型表 现为多中心性，易于发现，在手术治疗前或术后作免疫组 化对预后判断有帮助"-⁴¹。

胰岛细胞瘤为神经内分泌肿瘤，其病理改变与正常 组织有很大区别。在MEN1型病人胰腺病理学改变与 MKN1沏特异性病变发生丰极不相关联。因此，鉴于组 织学鉴定困难和临床意义的不肯定性，胰岛细胞增生述 语不再使用^²“~。

1.  肖泌索痛在MEN1型的肖泌索瘸发生在胰腺 和12指肠病，胃泌素瘤发病占首位，约50%〜60%,表现 为ZES占90%以上。胃泌素瘤是多发性肿瘤，常很小， 以至术中探査难以发现，并旦因弥漫分布，常笫切除全十 二指肠，甚至宵大部切除才能达到彻底纠正商胃泌素血 症及其临床症状的目的。宵泌素免疫印迹常呈强阳性反应，恶性转移常见，但多限于周围淋巴结，相对易于根治 n〇,i4.2ii

2.  类癌在MEN1型病人中类癌较多见，也是常 染色体显性遗传性疾病。在MEN1哦病人，ZES增生到 肿瘤，最后可发展成类癌。在这些病例，离宵泌素痛对肠 亲格样（Enterochromaffin - like，ECL)细胞增殖分化起着 潜在促进作用。但散发ZES病例缺乏ECL细胞的类癌， 提示在MEN1型位点上等位缺失是ECL增生发展为肿 瘤的主要原因。在这些类癌可见于支气管、肖肠道、胰腺 或絢腺，大多数病人无症状，往往到肿癯已转移到肝脏时 才被发现

5.  垂体 MEN1铟垂体前叶肿痫占所有垂体肿痛 的2. 7%,其中一半以上为泌乳素瘤。大于60%的 MF-N1翌病人发现垂体前叶病理改变，可表现为巨蘼瘤， 口J能与垂体外细胞弥漫性或结节性增生有关。但大多数 垂体肿瘤体积小，授润性小。沒润性病变占10%〜 15%〇免疫组化发现垂体肿描细胞可产生GH或PRL,具 有内分泌瀲素功能。多种肿瘤共存倾向明显多于散发病 例。垂体前叶病变多为腺瘤，从组织学分类上，其肿疱细 胞可为喑酸、嗜碱或嫌色细胞。从功能上分类，MEN1型 有关的垂体肿癯中约60%分泌催乳家（PRL),25%分泌生长激素（CH)、3%分泌促贤上腺皮质激素（ACTH)，其 余則为无功能性腺掐。

杂合子丢失，meiiin产生M这类肿瘤的病因。有研 究显示，cAMP依赖的蛋白激稱A( protein kinase A， PKA)可能在MEN 1型的垂体肿瘤中起到一定的作用 11.2.15、

6.  其他器官不同类型的甲状腺滤泡增生、肾上腺 皮质肿瘤、脂肪瘤在MEN1型的病人已有报道。除极少 数恶性病变报进以外，他们大多数为良性病变。MEN1 型等位缺失在肾上腺肿瘤和脂肪啪两种病变得以证实。

在MEN丨型已报道有非内分泌肿瘤病人。在MEN1 型病人中，许多不同的良性非内分泌器官，包括外分泌胰 腺、肾脏、胆囊、子宫内膜，这些病例中没有发现染色体 Ilql2-ql3等位缺失。成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
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