成都华西华科研究所分析糖尿病骨质疏松与QCT骨密度软件体模检测

糖尿病与骨质疏松

(Diabetes mellitus and osteoporosis)

溏尿病与骨质疏松同厲老年病，与一个国家的人口老龄化相关。由于21世纪人口老龄化将在许多国家出现,包括许多发展中国家，因此，世界卫生组织（WHO)在上一世纪就已经提出对糖尿病和骨质疏松应当加强预防和控制的建议。1沏糖尿病发牛 .骨质疏松的机率明显增 加，同时由于95%以上的糖尿病为2型糖尿病，与骨质疏 松在发病年龄上有歌叠，因此，糖尿病合并骨质疏松发病 率高，尤其在老年糖尿病患者。重视糖尿病与骨质疏松 关系的研究，积极开展预防和控制糖尿病合并骨质疏松， 将对减少骨质疏松带来的危害性有重要帮助。

一、 流行病学{Ep idemitilogy)

糖尿病合并骨质疏松的患病率文献报告结果不 一文献报吿1想糖尿病患者中骨质疏松的患病率 增高，Levin eta丨（1976)对1型糖尿病人进行的系统临 床研究中，35名病人中50%的患者有BMD的下降。 Rosenbloom et al (1977〉对196名6〜26岁的1型糖尿患 者的研究结果显示48%的男性患者和29%的女性患者 前臂的BMD较同龄健康人下降，并有种族差异（白种人 BMD 降低为 8.2%，黑人仅为 2%>。Hough et al(〗987) 观察207例糖尿病患者中31 %的男性，12%的女性BMI) 下降。1艰糖尿病患者的骨代谢变化在疾病的早期即可 出现，骨歎减少与其病程长短有关,但也冇研究显示骨最 减少到一定程度后并不囚病程延长而进一步加重。

对2咿糖尿病，1977年De- Leeuw et a丨报道2型糖 尿病患者的骨屋变化，在观察的128例2型糖尿病患者 中20%患者BMD下降十个百分点，大约40%的患者 BMD上升了十个百分点。Van Daele et al观察243例年 龄大于55岁患者结果BMD升高³¹,而Tuominen et a丨观 察68例患若BMD无明敁变化国内潘天荣等观 察80例2甩糖尿病患者骨质疏松检出率男性为36.4% , 女性为48.3%并有多个部位的BMD下降，尤其是桡骨 和女性的股伢颈区。我们观察227例2塯糖敁病患者并 与268例健康人群按不同年龄组进行比较，结果显示搪 尿病组L3、L4BMD在50〜59岁年龄段低于对照组；而 股骨颈在60〜70岁、大转子在40~49岁，60〜76岁及前 臂超远端、前背远端在40〜49岁，60-76岁的BMD則 商于对照组¹⁶¹。

有关糖尿病合并骨质疏松患病率的报告差异较大的 原因，主要与研究对象的年龄、病程、糖尿病并发症等因 素存在差异有关。2型塘尿病由于发病年龄和病程的跨 度较大，各组并发症的发生率不同，同时，在与健康组进 行比较时年龄、性别、体重指数、地区、职业等因索也影响 结果，在纠正各种影响因索后，多数研究结果显示糖尿病 合并骨质疏松患病率高于健康人群组。

二、   病因学和病理生理学（Etio丨ogy and pathophysiology)

(一•）高血糖的作用

长期高血糖SJ产生过多的糖基化终末产物（AGEs>, AGEs可作用于多种细胞表面的AGE受体，产生过多的 细胞因子如丨1、IL- 6⑴。这些细胞因子为破骨细 胞的骨吸收细胞因子，可促进破骨细胞的前体向破骨细 胞转变，促进破骨细胞形成，增加破骨细胞活性，导致骨吸收增加。

(二）  滲透性利尿导致尿钙排泄增加

高血糖可引起渗透性利尿，使钙、磷、镁排泄增加。 糖尿病患者血糖控制不良时尿糖排泄增加，使拔渗透压 增加并阻滞肾小伢对钙、磷、镁的重吸收，加重骨盐丢 失，机体钙、磷、镁代谢呈负平衡，糖尿病状态下的钙负平 衡导致甲状旁腺激索（PTH)分泌增加，使骨吸收增加并 BMD减少。也冇实验证实镁代谢紊乱在骨丢失过程中 起柬要作用^t<0,低血镁同样可以剌激甲状旁腺，使PTH 分泌增加，诱发甲旁亢。

(三）  胰岛素作用缺陷

1型糖尿病患者发生骨质疏松与胰岛素绝对缺乏有 关。2型糖尿病忠奔存在胰岛素抵抗和陕岛素相对不 足，胰岛索作用缺陷或缺乏可以从以下几个方面对骨代 谢产生影响：

1.  骨细胞表面存在胰岛素受体，胰岛素缺乏可导 致成骨细胞作用障碍和骨转换下降，骨形成减少，骨基质 分解增加，钙盐丢失；

2.  胰岛素具有促进毋胶原组织合成作用.胰岛素 缺乏使胶原组织代谢呈现负平衡，骨基质含14减少。 1型糖尿病由于胰岛素缺乏在临床诊断后可出现血淸 I型前胶原羧基端前肽（PICP)水平降低和腰椎骨 BMD减少

3.  骨钙素（BGP)由成骨细胞合成和分泌，主要生理 作用是参与调节骨转换过程，维持骨的矿化速串。胰岛 索缺乏时抑制了成骨细胞合成BGP, BGP水平下降使骨 吸收大于骨形成，骨更新率下降。

(四）  甲状旁脒激素水平增高

糖尿病时尿钙、镁排泄增加可剌激甲状旁腺出现继 发性甲旁亢，当出现糖尿病肾病时，肾功能减退使1 a羟 化SS活性降低，1 ,25(01^)[^合成下降，造成肠钙吸收减 少，血钙降低，刺激PTH分泌增加，PTH使骨吸收增强。

(五）  性激素水平下降

糖尿病患者血浆性激素与健康同舲人对比呈现低水 平，其原因与糖尿病合并神经血管病变造成性腺血供障 碍和非糖基化产物对性腺的影响有关。男女性腺功能的 过早衰退使血浆性激素水平下降，1型糖尿病由于发病 年龄早，糖代谢障碍严重，对性腺的影响较大。2戢糖尿 病发病年龄较大，部分女性已进人绝经期，因此，血浆性 激素水平都有不同程度下降。

雌激素对骨代谢的作用主要为抑制骨吸收并促进骨 形成,成骨细胞存在雌二醉（^)受体，Ej通过与其受体 结合使成骨细胞活性增加，并通过抑制白介素-6抑制 破骨细胞的活性"¹¹¹。.雌激素缺乏可造成针吸收增强，从 而导致快速骨丢失。女性糖尿病患者BMD与糖尿病病 程、女性绝经后时间以及年龄呈负相关，而与体重指数呈 正相关。随着2型糖尿病病程、绝经后时间的延长以及 年龄的增加，其合并骨质疏松的危险性也堆加，特别是体 型纤瘦者。

男性糖尿病患者在50岁以后有明显骨丢失，除与年 龄有关外，还可能与高血糖造成睾丸微循环障碍或导致 棺物神经失常，以致睾丸功能下降睾酮（T)水平降低有 关。有研究M示血液中举酮与BMD呈正相关^[~。雄瀲 素对骨的作用是依于芳香化作用，睾酮经芳香化酶作用 后转变为&, &与骨细胞受体结合后，对骨的代谢发挥 作用，雄性激索缺乏引起骨代谢转换亢进，骨吸收大于骨 形成进而导致骨M减少，同时雄激素可抑制IL-6的合 成，实验表明，雄激素缺乏，骨髓单核细胞分泌IL-4和 间质细胞分泌IL-6增高，活性增强，进而通过IL-6刺 激破骨细胞前体细胞的形成和分泌，激发破骨细胞的活 性，最后导致骨质疏松^lM2]。

(六）与骨代谢有关的细胞因子的作用

一些细胞因子对骨吸收和骨形成产生调节作用。有 的促进破骨细胞前体增殖分化为成熟的破骨细胞和/或 直接剌激成熟的多核破骨细胞功能，使骨吸收增加。相 反，也有一些细胞因子抑制破骨细胞成熟，促进其凋亡， 从而抑制骨吸收。促进骨形成的细胞因子主要有胰岛素 样生长因子I (IGF- I),胰岛素样生长因子II (IGF- II)，生长转化因子0(TGF-|3),成纤维细胞生长因子 (FGF)。促进骨吸收的细胞因子主要有白细胞介素 1-。、趴丄-1_〇、肖），白细胞介索6(比-6)，肿痛坏死因子 _a、趴TNFa、p),其中丨L- la、p,TNF_a还可抑制骨形成， IL-4,_a-干扰索（丨FN- a),巨噬细胞集落剌激因子 (M-CSF)则可抑制骨吸收。

1.  类胰岛衆祥生长因子（IGF)糖床病患者高血糖 状态抑制IGF合成和释放，使IGF减少。丨GF是具有胰 岛素样活性的多肽，主要包括IGF- 1和丨GF- II , IGF -I作用比IGF-II更有效，IGF-I可由骨细胞产生并 以自身分泌方式刺激成骨细胞复制和骨基质合成，增加 I型胶质的合成，减少骨胶原降解，保持骨*^U3i。体外 实验显示，以自分泌方式产生的IGF- I能促进软骨细 胞生长外源IGF- I虽可使血清丨GF- I升高，而 骨密度仅增加丨％^["^}。丨GF-I水平下降影响骨重建。

2.  白细胞介素1(丨L-1)和白细胞介素6(IL-6)、肿 瘤坏死因子a(TNFct) IL- l、IL-6和TNF«水平增高 见于糖尿病的各个时期，与糖基化终末产物（AGEs)作用 于多种细胞表面的AGE受体并产生过多的细胞因子有 关，研究证实他们与糖尿病的发病和并发症发生有密切 的关系。IL-6是一种多功能的生物活性因子，不仅作 用于破骨细胞的早期形成阶段，还可促进成熟破背细胞 功能。IL-1和丁NF_a主要由单核细胞和巨噬细胞产生， 有许多重*的生物学作用，是目前最强的针吸收剌激因 子之一，且能抑制骨形成。二者对骨電建调节作用基本 相同：直接促进破骨细胞前体细胞的有丝分裂，促进破 骨细胞前体细胞的分化，同时还可间接激活成熟的破骨 细胞，增强其吸收功能，呈现出对骨的快速分解效果。

3•—氧化氮（NO)骨组织中破骨细胞（OC)、破骨 细胞前体、成骨细胞（OB)和骨细胞均能表达NOS全部 三个亚型（神经元型：nNOS;诱生型：iNOS;内皮型：

cNOS>^[^，但以iNOS合成的NO产生作用为主。已知对 骨代谢产生作用的一些细胞因子丨1、比-6、肿瘤坏 死因子-a、巨噬细胞集落剌瀲因子、转化生长因子是 通过借助改变OB或OC内的NO水平实现它们的调节 功能的方式之一。一些研究M示基础浓度NO是维 持OC正常骨吸收功能必霃的条件^U8:,而萵浓度NO可 强烈抑制体外培养的OC的骨吸收活动，拮抗〖L- lp、 TNF-a引起的OC性骨吸收^[~，同时，经骨髄细胞培养 已证实前体细胞分化发育成为成熟OC是OB调节的作 用，因此NO对OC和OB的分化、成熟和细胞作用在一 定程度上产生影响。同时，NO作为一种强有力的舒血管 活性物质还通过影响骨《血循环而影响骨重建。糖尿病 患者血淸NO水平在不同阶段变化的差异较大，一般认 为在糖尿病早期，血淸NO水平•在正常范闱或升商，中晚 期则出现下降^[wl。有研究显示糖尿病患者血NO水平 与各部位BMD呈负相关⑵\但在我们的研究中NO与 BMD均无敁著相关性，因此，NO在胥代谢中的作用尚冇 待进一步地研究。

(七）骨代谢过程中骨重建需要骨微循环提 供营养保障

老年人骨髄中黄骨髄（#髄中脂肪含该增多）比例增 加，红傅髄比例减少不利于骨t述，同样，糖尿病患者可 发生血管病变导致骨髓微循环障碍，从而影响骨形成和 骨重建。

三、  临床表现（Clinical situation)

糖尿病的临床表现由于病程、病悄和并发症的不同 而有所差别，典型症状是多饮、多食、多尿和消瘦，不少患 者同时伴有乏力、视朦、皮肤瘙痒等症状。部分患者酋先 表现为并发症的症状，如屡患疮疖痈肿、尿路感染、结核 病、白内障、心胎血管病变、肾脏损害、周围神经病变、酮 症酸中毒或高渗昏迷等。

糖尿病合并骨质疏松时，除糖尿病症状外同时有多 发性骨痛，在血糖控制不良时，由于尿钙排泄增加可出现 四肢抽搐现象，尿钙排泄增加使肾结石的发生率增加，继 发性甲旁亢使骨钙熔出增加，钙盐可异位沉积于主动脉 弓、冠状动脉，加速动脉粥样硬化。目前，对于糖尿病继 发肾损客是否与长期尿钙排泄增多有关尚未定论。

四、  诊断和签别诊断（Diagnos丨s and Differ­ential Diagnosis)

芙国糖崁病学会（ADA) 1997年提出了对WHO 1980〜1985年的诊断和分型的修改。WH01999年咨询 报告和国际糖尿病联盟-西太区（IDF-WPR)委员会正 式认可了这些修改。中华糖尿病学会也于1999年正式 采用这一新的诊断标准和分型，并于当年开始实施。

4.  糖尿病诊断标准

3.  有典型糖尿病症状（多尿、多饮和不能解释的体 東下降）者，随机血糖彡ll.lmmo丨/L(200mg/dl),或

(2 )空腹血糖（FPG) >7. Ommol/ L( 126mg/dl),或

[16]    葡萄糖酎馕试验（OGTT)中2小时血糖& 11. lmmol/L(200mg/dl)〇

糖尿病诊断时应注意：除非有显著离血糖伴急性代 谢失代偿或明显症状，否则应在另1日重复试验以确认 符合诊断标准；血糖为静脉血浆葡萄糖；随机是指任何时 候，无须考虑与进餐的关系；空腹指无能最摄人至少8h; 诊断标准应在非应激状态（感染、创伤、手术等）下进行； 屎糖测定不能用于诊断。

5.  糖沭病分型糖尿病分型方案是按照糖尿病病 因进行的，新的分型方案将糖尿病分为4种类型，即： 1沏糖床病、2型糖尿病、妊娠糖尿病和其他特殊类型糖 «病。

6.  糖尿病并发骨质疏松症诊断骨质疏松症在糖 尿病发病后的多长时间出现个体差异很大，与遗传、环 境、糖尿病病悄、病程、并发症冇关。双能X线检査仍然 是目前诊断#质疏松的主要手段，由于老年糖尿病患者 并发骨质疏松的几率增大，因此，主张对老年糖尿病患者 常规进行骨密度检杏。女性糖屎病患者在绝经后继发骨 质疏松的可能性明显增加，对这部分人群进行骨密度检 奄也是必要的。骨质疏松诊断叁照wno的诊断标准， 中闻老年学会毋质疏松委员会根据中国人的体质特点， 逑议按骨最低于骨峰均值2个标准差即可诊断为骨质疏 松症。我们在对227例糖尿病患者进行BMD检测中发 现按照中国人的诊断标准能更早发现糖尿病患者中的骨 质疏松，对于及早提供干预治疗有指导意义。

老年糖尿病患者多数合并冇椎体退行件改变.包括 骨质增生、椎管狭窄、椎间盘突出等，同时，糖尿病人患骨 性关节炎的倾向增加，可出现佃手综合征、关节活动受 限，在诊断时应与#质疏松鉴别。

五、治疗（Therapy)

糖尿病治疗目前采用综合治疗方法，包括饮食调理， 适童运动和药物治疗。

糖尿病的饮食控制主要针对碳水化合物和脂肪，对 钙和维生素D的摄人不受限制，糖尿病合并骨质疏松患 者应补充足够的蛋白和维生素D及钙剂，对于无严重并 发症者应鼓励适M运动，运动不仅可以增加葡萄溏的利 用，提高胰岛素的敏感性，还可以刺激成骨细胞的活性， 提高骨摄，间时，户外活动有助于维生索D的转化，提高 血维生素D的水平，增加钙的吸收并预防骨的丢失。

糖尿病药物治疗对骨转换和骨最是否产生影响目前 仍然不淸。但从胰岛衆对脅细胞的作用来推测，患骨质 疏松的患者优先考虑使用胰岛素，尤其对于患有严重的 骨质疏松患者。动物实验和临床研究证明，用以胰岛素 治疗可以促进糖尿病大鼠丨型胶原的合成从而促进骨形 成，可以提高1型患者的BMD^^]。不管采取何种治疗方 法•良好的血糖控制可以有效地减少高血糖带来的渗透 性利床从而喊少敁钙的排泄，糖尿病肾病患者合并肾性 骨病的机会明显增加，因此，减少糖尿病慢性并发症特别 是肾病的发生对于预防和控制骨质疏松有重要意义。

临床研究显示糖屎病患者血PTH水平增高，降钙索 水平下调，因此，应用降钙素治疗可以喊轻糖尿病患苒过 离的骨吸收和骨代谢负平衡现象，减轻骨痛症状。

A腊血症在糖尿病患者中很常见，HMG - CoA还原 酶抑制剂是目前应用于临床的降血脂药物，一些研究显 示，HMG-CoA还原_抑制剂具有提高成骨细胞活性增 加骨童的作用^:23]，在糖尿病合并高脂血症患者中使用有 助于防止骨丢失。

女性绝经期和绝经后糖味病患者是否采用雌激素补 充治疗以预防骨质疏松的发展存在争议，这是因为糖尿 病患者使用雄激素治疗可能对糖代谢产生不良影响。 &作为胰岛素的拮抗激素能使胰岛素抵抗加重，减少葡 萄糖的利用，使糖耐童降低和胰岛素反应性分泌增加。 但也有研究显示，给予绝经后妇女小剂擞雌激素不仅不 会影响糖代谢，还可以改#更年期的各种不适症状。老 年男性糖尿病患者睾酮水平下降时可以考虑使用雄激素 治疗，但应定期监测药物副作用。成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
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