成都华西华科研究所分析甲状腺疾病骨疏松症与QCT骨密度软件体模检测

甲状腺疾病与骨质疏松症概述

足够水平的甲状腺激索对骨骼的发育是必需的。骨 骼的增长及成熟是营养、基因和激素相互作用的复杂过 程，对于正在发脊和已成熟的骨骼，甲状腺激索对骨细胞 的补充和成熟都是必需的，新生儿缺乏甲状腺激素将延 迟骨成熟。甲状腺激索还可增加骨重建。过多的甲状腺 激索可改变钙、磷代谢的激素调节，并导致骨丢失。

骨矿物质代谢娃通过PTH和1，25((^>₂1^相互作 用来调节的。这些激索与生长因子和其他细胞因子系统 地作用，调节骨细胞的活性、骨重述和钙代谢。甲状腺激 素可K接作用于骨细胞增加骨吸收，也4通过改变 ?71丨,1，25(0丨1)₂0₃和降钙索来调节矿物质的代谢，过量 的甲状腺激素诱导的骨矿代谢改变潜在地对骨量造成损 害，继而增加骨折发生率。

二、   甲状腺激素与骨生长和成熟

甲状腺缺乏的动物骨骼增长的喊少，部分是由于生 长激索（GH)和胰岛素样生长因子-1UGF-U产生减少 和营养不良导致的。在垂体切除的动物，GH和丨GF- 1 似乎相互加强彼此间的骨生长作用。甲状腺激素肀独对 垂体切除动物骨生长的剌激作用是最低程度的，与生长 激素对骨增长的巨大作用形成对比。值是当两种瀲索共 同作用将对骨增长有最大程度的提高。目前认为，甲状 腺激素对骨细胞的作用可能部分是由于IGF- 1的剌激 产生所诱导的。IGF - 1调节系统由配体丨GF - 1、11, IGF结合蛋白（丨GFBP1 - 6), IGFBP蛋白酶以及两个 IGF受体构成的，其中IGF-1在骨质里含凿最为丰商。 IGF-1对#的作用是多方面的，它主要是刺激成骨祖细 胞的出现，促进成骨细胞的分化和增殖，从而促进骨的生 长发。甲状腺激素能剌激骨细胞分泌IGF- 1。 IGF-T可增加成骨细胞的数摄、分化，增加骨重建。在甲 减情况下，循环中的丨GF-丨水平是下降的。甲状腺激素 对骨骼有直接作用，可增加丨GF-丨和IGF结合蛋白2的 产生。另外，甲状腺激衮可能调节丨GF-1受体，低甲状 腺激索的动物垂体中IGF-1受体数M减少，但通过甲状 腺激素治疗可使其正常。在用甲状腺激素治疗的甲减患

者，在治疗后游离丁₃和丨GF-1水平有明显的相关性。 但是，过最的甲状腺激素将影响正常骨代谢，导致骨最丢 失。例如，甲亢患者血淸丨GF-1水平显著上升，同时骨 密度也明M下降。这可能是由于IGF-1水平上升时伴 苻IGFBP-3, 1GFBP-4的增加，使丨GF- 1对骨的合成 作用受到抑制的结果

营养状态也会影响丨GF- 1的水平，IGF- 1与出生 时的体重相关，对于小孩和成人无甲状腺疾病者，不良的 营养状态是IGF-1和甲状腺潋索水平相互关联性最可 能的解释。大最数据表明，甲状腺激素、生长因子和营养 状态联合作用对骨骼正常发育有辅助作用。

骨的纵向生长主要受GH、IGF- 1、糖皮质激素和 TH的调节。性腺类固醉类激素主要促进青年期生长和 骨骺融合，长期以来，人们认为丁H主要以“允许作用”方 式促进骨的纵向生长因为45、X0/46、XX女性的骨 成熟显著延迟，经TH补充治疗后，骨成熟仍可充成；但 是，由于骨组织的多种细胞均含有丁₃受体，故TH也对 骨组织细胞的功能有直接调节作用。T,抑制软骨细胞 (ATDQ)的增殖，但可加速其分化，故促进软骨生成¹⁴¹。 进一步研究还发现，软骨细胞的PTHrP, PTHrP受体表 达也受T₃的调节。故甲减病人可发生软背的生长发育 异常

三、甲状腺激索和骨矿物质代谢

矿物质代谢是受PTH，l,25(OH)₂D共同调控的。 这些激素相互协调作用共同维持骨细胞的活性、骨骼的 重建和钙的代谢平衡。甲状腺激素则可直接作用于骨细 胞，促进骨的吸收，并可导致PTH,l，25(OH)₂D₃和钙的 改变。在甲亢患者，血淸PTH浓度，及其生物活性，血淸 l,25(OH)₂D₃及肠内钙的吸收水平都下降，表明甲状腺 激素所诱导的骨吸收是导致高钙血症的蜇要妝因。甲亢 患者可观察到血淸钙浓度的异常。据报道：20%的甲亢 患者可有轻微的高钙血症，50%甲亢患者可有游离钙活 性的升高，但是适度的高钙血症几乎不会引起临床症状。 部分患者还常伴冇商磷血症、高尿钙和高尿磷。这是因 为高血钙进一步抑制PTH的分泌，导致继发性PTH分 泌降低，从而导致肾小管钙重吸收的下降。

在甲亢患者中只有少数病人由于骨的吸收而导致高 钙血症发生。甲亢患者由于血淸白蛋白的水平比正常对 照低，有47%的病人被发现有钙离子浓度的升高。利用 完整的PTH免疫测定，可以明确知道提高血淸Ca〃浓 度可以抑制PTH的释放，导致继发性的PTH分泌降低， 从而导致锊小筲钙重吸收的下降，提高肾小管磷的重吸

收和降低了 25(OH)D向丨，25(OH)₂I)₃的转化。甲亢患 者体内的l,25(OH)₂D₃水平低于正常也是由于其代谢 消除率的升商所致。

商尿钙在甲亢中非常常见，经治疗后尿钙排泄会正 常，高尿钙可出现在血钙不高的甲亢患者。甲亢也会增 加粪便钙的排泄，肠内分泌的改变，肠内胆盐循环，以及 肠道脂肪泻的改变，导致粪便中钙丟失的增加肠内钙 吸收减少，尿及粪便钙排出的增加对于甲亢患者而言，其 净化作用是导致钙的负平衡。

四、甲状腺功能亢进症与骨代谢

甲状腺功能亢进症最常见的病因是Grave’s病，#性 结节性甲状腺肿和自主功能性甲状腺腺瘤。临床上主要 表现为典型或不典铟的神经与血赞兴奋性增加和高代谢 征群，如心悸、怕热、多汗、乏力、食亢、消瘦、精神紧张、 褰麵等，以及甲状腺肿大或突眼及呙部粘液性水肿等。 甲亢性骨质疏松以腰腿痛、头痛、全身痛及周身无力与酸 软症状较明显，少数病人可有骨畸形与病理性骨折。

大多数研究已表明，甲亢时甲状腺激索分泌增加，可 引起舟转换性骨质疏松。甲状腺激索吋增加骨的审建， 虽然甲状腺激累升商可导致破针细胞和成骨细胞活性均 增加，但由于其破骨细胞活性占主导，结果导致骨M的丢 失。这似乎表明破骨细胞剌激骨吸收是由成骨细胞介导 的间接效应，甲状腺激索增加骨吸收是笛要成骨细胞的 存在的^[6]。甲状腺激索对成骨细胞的作用是通过三碘甲 状腺原氨酸（乃> 与甲状腺激素核受体结合而发挥作用 的，目前已经在人类的成骨细胞株中发现了甲状腺激素 受体T;R的表达，T;与受体结合后影响细胞复制，蛋白 及苺因的生成，大剂S的T,则抑制成骨细胞的复制过 程。另外，进一步的研究证实：破骨细胞上亦苻T₃R的 表达,T,作用于破#细胞后，使破骨细胞数量增多，活性 增强，由此导致骨的吸收增加。研究S示，甲状腺激素SJ 直接剌瀲成骨细胞分泌碱性磷酸酶（AKP)骨钙素（BGP> 和IGF— 1。甲亢患者的骨钙素和碱性磷酸酶水平增加， 尿羟脯获酸含衆h升。提示甲亢时成骨细胞活性增强。 另外，甲状腺激索还可增强破骨细胞活性。丨遛胶原交联 羧基末端肽（丨CTP)是目前认为反映骨吸收的最佳生化 指标，甲亢患者血ICTP水平明显升高，抗甲亢治疗后， 血丨CTP可快速下降至正常水平^[7)。

同样，在甲亢患者其反映骨吸收的指标如抗酒石酸 性磷酸酶(TRAP)，尿吡啶啉（u-pyr)。尿C端交联相关 肽（丨CTP)均明M高于正常，其中骨吸收指标升高更为明 显。由于背吸收大于骨形成，结果可导致相当程度的骨 里丢失，表明为骨密度下降^lBl。在甲亢患者，没有矿化的 骨基质（类骨质）表面积是增加的，与骨软化症相反，其矿 化率是减少的。甲亢对骨转换增加的特点是：破卄细胞 的数吸收位点的数纜，骨吸收与骨形成的比例都是 增加的。与正常骨M建循环持续约2U0天比较，甲亢病 人该周期缩短。其本上是由于骨形成期的缩短，结果导 致不能完全取代被重吸收的骨质。甲亢病人经用心丨治

疗后，虽然甲状腺功能恢复正常，但骨密度仍下降，绝经 后妇女的BMD下降更为明显^(9],绝经后的妇女（尤其是 在绝经后早期）如合并甲亢易发生骨成疏松。

总之，甲状腺激家对成#细胞和破#细胞作用结果 导致骨S建循环的改变，体现在骨组织及分子水平的改 变，这些改变表现为骨密度的改变。

五、  TSH的内源性或外源性抑制治疗与骨代谢

过贵的甲状腺激素对骨骼的副作用不仅限于甲亢患 者，而且见于采用超生理剂童潋索的甲痛或非毒性甲状 腺肿患者。服用超生理剂M的甲状腺激索是为了抑制 TSH分泌以达到抑制疾病发展与复发的目的。超生理 剂里的TH引起人为的甲亢或亚临床型甲亢。关于甲状 腺激索抑制治疗对骨的作用目前仍有争议，Q_Uen等系统 的对未用甲状腺瀲素抑制治疗的甲癌患者进行统计分 析，结果发现，绝经前妇女在接受甲状腺激素抑制治疗 (平均7.1-7.9年）后其骨密度（BMD)无改变或仅有轻 度的下降^[ie3。而绝经后妇女脅密度的变化报道各不相 同，还有研究认为，绝经后妇女若接受抑制剂M的甲状腺 激索治疗，其骨代谢会受到显著影响（以皮质骨BMD下 降为主

甲状腺激索抑制治疗对骨的副作用关键在于TSH 受抑制的水平，最近的一项大型研究观察了 868例年龄 大于61岁的绝经后妇女，发现当受抑制的TSH<

O.Olm/i/L时，髋部骨折的发生率是正常对照组的3倍， 椎骨骨折的发生率为4倍。当TSH水平抑制在0.1-

1.  5nvx/L时，骨折的发生率无明显的改变。因此，他们认 为，低水平的TSH是导致骨设丢失、骨折危险性增加的 主要原因^[12]。N样有人观察了 89例绝经前及绝经后的 女性患者，她们因为患者良性甲状腺结节而采用L-T₄ 治疗。经治疗TSH水平波动在0.1〜Ojm/i/L范围。结 粜显示：甲状腺激家对骨密度并无明显的副作用⁵¹⁵¹。

因此对接受甲状腺激索抑制治疗的绝经前及绝经后 妇女应该进行骨谩评估，定期追踪BMD变化。必要时可 辅以钙剂或其它抗骨质疏松的治疗，以减少骨质疏松和 骨折发生的危险性。

甲状腺激素替代治疗通常采用将TSH水平维持在

1.  5〜5.0nWL的L-T₄维持治疗，一般认为这种治疗剂 *的TH对患者的骨童无明M影响，多数研究表明，适* 的TH替代治疗对绝经期后妇女的影响是微乎其微的， 但是也冇资料显示，绝经期后妇女使用TH替代治疗可 使骨密度降低，而雌激素柙代治疗可以提高患者的骨密 度„虽然骨密度下降的严重后果是髋骨骨折，但英国的 一项大型研究表明，TH替代治疗与髋骨骨折无明显相关 性^U4】。

六、  甲状腺功能减退症与骨代谢

甲状腺功能减退症可分为呆小病，幼年型甲减及成 人羽甲减。里者可引起黏液性水肿，以成人甲减较多见。 由于甲状腺潋素分泌减少，可致低代谢与血管神经兴奋

性降低，而发生骨矿含歎减少，骨«减少与骨质疏松等异 常。

甲减可有多种临床表现，主要是因甲状腺激索分泌 减少而引起蓽础代谢率减少.耗氧减少，产生热#减少而 致。常见临床表现一般有面容浮肿，怕冷，无汗，精神呆 滞，迟钝少言，声音嘶哑，口唇增厚，皮肤苍黄，且千粗脱 肩，非凹陷性水肿，毛发稀疏，记忆力减退，嗜睡，心动过 缓，心包积液，腹胀，便秘，消化功能减退，女性月经增多， 男性阳瘘等。骨关节系统多有腰背酸痛，骨痛，下肢痛， 无力，肌肉酸痛，肌张力减弱，松弛，关节积液，强直等。 骨质疏松明显时症状加审.，骨痛加剧，少活动，受冷后可 卧床不起。幼年甲减时生长发育均差，身材矮小，并可有 骨畸形与背折。

甲喊时骨转换减慢，骨矿化减慢，骨质稀少，#小梁 破骨细胞吸收活性降低，皮质骨破骨细胞吸收速度减慢， 总体代谢均处于低水平，甲状腺激素是维持钙平衡，调节 骨代谢率很重要的一种激索，若缺乏必然会导致骨矿物 代谢异常与紊乱。

甲减患者，其血淸钙的异常并不常见。甲减患者对 低钙血症反应迟钝，推测可能是由于PTH分泌增加，肾 和骨对PTH的敏感性下降所致。循环中PTH的增加导 致l，25(OH)₂D,的升高，后者反过来增加肠内钙的吸 收。甲减时尿液，粪便中钙的丢失下降，在甲减时钙从骨 的释放减少明显地改变了 PTH的稳定水平，导致PTH 水平上升。甲减时，其血淸碱性磷酸酶活性与骨钙素水 平经常时下降的。在儿童及成人甲减，虽然血淸PTH水 平升高，但尿吡啶酚（U-pyr〉排出是增加的。

绝经后妇女合并甲减时，BMD可明显降低。经用 TH补充治疗后，血淸骨钙素和尿脱氧吡啶酸排出增加， 加重了骨丢失。在先天性甲减患者，由于软骨细胞表达 T₃R,故TH缺乏发生严重矮小的原因是因为骨骺生长板 发育障碍。试用较大剂MTH治疗，可迅速促迸脑发疗， 但对骨成熟的作用并不明显。甲减病人或甲癌术后病人 用L-乃治疗，使血淸TSH水平受抑制，但一-般不会增 加骨质疏松的风险^:~。

七、甲亢性骨质疏松的预防和治疗

对于甲亢性骨垅疏松症应以治疗甲亢病因为主.使 分泌过多的TH恢复正常水平与比例，同时加强营养，增 加钙剂摄人童，并进行适度活动及锻炼，减慢BMD丢失。

据资料敁示，抗甲亢药物治疗对于减少甲亢患者的 骨密度进一步丢失是有好处的，其至对于有雌激索缺乏 的绝经后妇女，即使只合并有极轻微的亚临床甲亢者，亦 应该里点考虑用抗甲状腺药物的治疗。对于外源性亚临 床甲亢病人策点是预防骨龟的丢失。Schneicleer等观察 了 120例服用抑制性剂最甲状腺激索的绝经后妇女，在 她们服用甲状腺激素的同时，服用雌激索，其骨密度的减 少将大大得到改酋¹〜。这些数据支持亚临床甲亢可减 少绝经后妇女的骨密度，而雌激索的锊代治疔能够阻止 骨的丢失。还有资料显示雌激素治疗可以改善用左旋甲

状腺激素治疗的绝经后妇女的骨密度减少^h61。对于不 能使用雌激素的绝经后妇女如何选择治疗的报道很少， 降钙索对明显甲亢患者可以滅少其尿中的羟脯氨酸及钙 离子的浓度，在甲状腺激素介导的骨质疏松大鼠，虽然降 钙素能增加血淸中骨钙索的浓度，但它不能阻止其骨里 的丢失。Joclar等对45例甲亢患者在抗甲亢治疗的同时 给予降钙素治疗，结果显示抗甲亢治疗能使骨丢失明显 恢复，但CT对骨代谢改善无明显作用^M7:。使用二磷酸 盐类药物能够阻止甲状腺激索介导的骨丢失；并能抑制 其骨转换指标的增加^[u0。因此，根据上述资料表明，对 于那些使用甲状腺激素治疗的患者，如果存在骨丢失率 不断上升或已经有骨量减少，那么可以考虑使用雌激索 或二磷酸盐进行治疗。成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
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