成都华西华科研究所分析糖皮质激素性骨质疏松与QCT骨密度软件体模检测

糖皮质激素性骨质疏松 (Glucocorticoid induced osteoporosis)

糖皮质激素（g丨ucocorticoid，GC)由肾上腺皮质束状 带合成和分泌，其基本结构为溪核，生理剂mGC主要影 响基本生命物质的代谢过程，超生理剂最的GC则有抗 炎、抗免疫、抗休克等作用。因此,GC在临床上应用极为 广泛，主要用于内分泌不足的长期转代疔法、严重感染或 炎症、自身免疫性或过敏性疾病、血液病和器官移椬等。 不论通过何种途径给药，所有长期接受GC治疗者都有 发生骨班疏松的危险，这种由GC治疗所致的骨质疏松 即称为糖皮质激素性骨质疏松（glucocorticoid induced os­teoporosis, GIO) 〇

一、发病率

GIO发生率与GC的初始剂饿和用药时间呈正相 关。服用超生理剂a 6个月以上者，几乎50%发生骨质

疏松，而大剂贵眼用（如强的松>l〇mg/d)则所有病人的 骨丢失里相当大。目前认为，GIO足继绝经后骨质疏松 症和退行性骨质疏松症之后最常见的骨质疏松症，其发 生率约为30%〜50%;且GC剂里越大、疗程越长.自发 性骨折的发生率就越高。有时超大剂S(如强的松> 60mg/d)使用GC者，骨质疏松症状可迅速加重，短期内 出现病理性背折。

二、病因病机

通常，GC引起的骨丢失似乎在治疗的头6〜12个月 最明显，此后丢失的速度减慢伹将持续。很多舫膽性研 究表明，停药后，GC引起的骨丢失是儿乎完全可以逆转 的，认识这一点对指导用药很重要。重新获得原有的背 ft所笛时间与丢失所霈时间相仿同样.在柯兴综合 征的治疗后#密度会有显著的增加，以致那些丨0年前治 愈的柯兴综合征病人有正常的骨密度。

GC引起骨质疏松的确切机制尚未完全明了，可以认 为GC不是通过某一方面的单一因素诱发骨质琉松的， 它可能通过影响钙离子的代谢、内分泌系统、各种骨组织 细胞功能及细胞因子活性笄多方面的途径导致钟里丢 失。总体上GC主要影响基本多细胞单元（basic multicel­lular units, BMUs) 导致# 重建失偶联 ——每个BMU中 骨形成比骨吸收相对减少，和RMUs活化頻宇增加，使毋 转换率升高，最终导致#丢失。其可能作用途径有 如图24-3所示。

图24-3 GIO的发病机理

(一）对全身的影响

1.  性腺激素分泌减少GC减弱垂体促性腺激索 (LH、FSH)的分泌，引起血中雌二醉、雌酮、脱氢雄扭0N和 黄体酮的浓度降低。肾上腺所分泌的脱氢雄尚阑、雄烷 二酮和雌激素由于ACTH过度抑制和肾上腺蒌缩而被 抑制。雄烷二酮分泌减少，致使外周组织芳香化为鰺W 减少。

2.  继发性甲状旁腺功能亢进业已证明，长期服用 GC者可发生轻度甲状旁脒功能亢进，可能归因于肠道钙 吸收的抑制和高尿钙引起的负钙平衡，且PTH的分泌不 受高钙和l,25(OH)₂D,抑制。

3.  肠钙吸收的抑制药理剂馕的GC抑制肠道钙吸 收，这种作用与l，25(OH>₂D;关系不大，可能与肠上皮刷 状缘中与钙结合的蛋白减少有关。研究表明仅25%受 损的肠钙吸收由轻度l,25(OH)₂D₃减少所致；摄人 l,25(OH)₂D₃可改#肠钙的转运，但不能使肠钙吸收恢 复正常〇

4.  肾小竹对钙蜇吸收减少扭人GC后出现空腹卨钙 尿。高钙尿乃骨吸收增加和肾小管钙甫吸收减少所致。 尿钙的丢失可因高钠饮食而加强，亦可通过限制钠摄人 和使用晡嗪类利尿剂而减弱。

(二）对骨的直接影响

1.作用于成舒细胞（osteob丨ast,OB),抑制骨形成 OB是GC作用于骨的主要位点。GC穿通OB膜后，与 0B内糖皮质激素受体（GR)上的E片段相结合，形成激 索-受体复合物，再与靶基因上的激素反应片段连接，在 痛前基W蛋白Fas和jun调节下，启动或抑制靶基因转 录。其主要作用途径是•.①GC通过特异性GC受体介导 抑制成骨细胞前体分化，使0B活性和数®均减少；OB 增殖减少主要与依轅周期蛋0的激醣（如CDK4、CDK5) 和周期蛋白丨〕3的表达降低有关，同时伴有周期蛋白激酶 抑制剂转录水平的升商和与细胞从G,向S期转移冇关 的转录因子&F- 1和c- Myc的表达减少。②通过转 录和转录后机制减少I型胶原和非胶原蛋甶（包括骨钙 索、骨桥蛋白、纤维粘连蛋白、执-整合素、骨唾液酸蛋 白、碱性磷酸酶等）的合成；乂以组织特异性的方式提高 0B胶原酶mRNA的表达和蛋白酶的水平，促进I塱胶 原蛋白的分解。③促进OB凋亡。④其他，通过减少 IGF- I的合成、影响IGFBPs合成和对抗TGI:-p的作 用，而削弱骨1逑；或因性功能减退间接影响OB的效 能；或增加013所A有PTH数FJ以增强0B对PTH的反 应。在器官培养中GC对骨具有双向作用，长时间超生 理剂试可抑制OB活性、减少0B数M，抑制胶原和非胶 原成分（如骨钙素）的合成；接受GC治疗的病人，血淸骨 钙素水平楚低的2•作用于破骨细胞（osteoclast,0C),增强骨吸收 糖皮质激索对OC的作用是相反的。现在已有证据表明 糖皮质激索增加破骨细胞的形成，这种作用从背髄中的 原始细胞开始，同时，糖皮质激素造成成熟破骨细胞的调 亡。这些相反的作用坷以解释下面结果：在器官培养中 发现，由于培养条件的不同，糖皮质激素可增加或减少# 的重吸收。在器官培养中，糖皮质激素的作用可能归因 于它们对诸如白细胞介素-1和肿瘤坏死因子等溶骨性 细胞因子局部产生的抑制。

GC对骨吸收的影响结果常不一致，超生理剂龟GC 是否抑制OC的活件尚无定论，通常认为GC对OC的作 用可能是对矿物质代谢产生影响的间接结果。主要有： 负钙平衡导致的继发性甲状旁腺功能亢进；通过OB介 导PTH分泌细胞因子（如1UTNF等）以旁分泌方式，促 进OC#吸收；通过性功能减退增加骨BMUs活化频率，

导致骨吸收；最近发现GC尚降低骨保护蛋白（OPG)在 OB的表达，解除对OC分化的抑制

总之GC引起的#丢失不足因加速的骨吸收本身造 成的，而是由针形成的减少及延迟引起的。

三、   诊断

(―)临床表现

5.  病史有原发疾病的表现和长期大剂S使用GC 的病史（如强的松>15mg/d，持续6个月以上）。

6.  皮质醉增多症的表现向心型肥胖（满月脸、水 牛背）、皮肤紫纹、痤疮、多毛，月经紊乱或阳痿，A血压、 糖耐租舁常等。

7.  丹质瑰松的表现早期常无明显症状当骨丟 失到一定程度，可出现自发性背痛和病理性背折，最常见 的是脊椎压缩性讶折。亦可出现股骨头缺血性坏死。

(二）  实验室检查

1.  骨转换指标测定血钙、血磷正常或偏低，血 ALP升高，血BGP降低；尿钙、尿Hop和尿D_P<j排出增 多。在多种指标中BGP足受糖皮质激素影响最大的，它 足剂请依赖性地F降。其他骨代谢生化指标没有显示对 预测骨丢失率有具体作用。

2.  钙调节激家测定血FTH升高.25(OH)n₃和 1,25(()H)₂D₃ 降低。

(三）   特殊检查

[16]    骨骼X线检査全身性付质疏松，以胸腰椎、肋 骨和骨盆骨最为明4见骨折改变，如椎体呈龟n状改 变，或有楔形压缩性背折；亦可见骨缺血性坏死。

[17]    讶密度澜定全身多部位BMD降低。

四、 治疗

(一）  防治策略与处理程序

所有开始接受长期GC治疗的患者都应进行BMD 基线值测猜，特别是腰椎椎体和股毋近段两个部位。GC 治疗起始剂S相当于强的松7.5mg/<l以上，时间超过6 个月者，应该鼓励病人改变生活方式，以减少肯丢失的危 险性，包括戒烟、节制饮酒、经常运动、保证充分的钙摄 取；并定期监测BMU，对引起竹丢失的其他危险因子进 行评估，其具体处理程序见图24-4。

若存在性功能减退者给了_性激素锊代治疗；对于老 年.二膦酸盐是很好的一线药物；对丁年轻忠荇，则优先 考虑使用骨化三醉或降钙索。

(二）   治疗措施

1.—般措施

(r)尽可能用最低有效剂搿和局部使用糖皮质激 索，有助于减少胥丢失。

(2)维持良好的转养状态亦具有电要意义。任何钙 或维生索d缺乏邡应该加以纠正，m饮食不应只提供足 够的钙和维生索I),亦应该有足够的热M以达到理想的图24-4 G丨0的处理程序体审。N时要戒烟酒。

[32]    应限制钠的扱入，2~3g/d。因为尚剂里糖皮质 激素可引起水钠潴留，减少钙吸收、增加尿钙排泄。若单 独限钠不能控制高钙尿，则应加用嗦类利尿剂（最好与 保钾利尿剂合用）。

(2)    钙与维生素丨）通过改轉钙的肠道吸收和降低钙 的肾脏排泄，以预防和纠正继发性甲状旁腺功能亢进，是 处理於期服用GC病人的主要措施。建议用维生索D改 苒肠钙吸收；限制钠盐和用噻嗪类利尿剂以喊少尿钙排 泄；补充钙剂以改善钙的摄人。当尿钙控制正常时，钙摄 入埘应达1000- 1500mg/d。血淸l，25(OH)₂D;水平应 维持在接近正常水平的上限，一般每H给予维生索 D400IU即可，而用大剂堆维生索D以防治GK)有客无益。 l，25(OH)₂D₅(罗盖全）的使用尚有争论，尽赀〇.5^d可 减少骨丟失，但离钙血症的发生率高，且加重高钙尿，导致 贤结石形成，因此使用时应严密检测血钙和尿钙。

(3)    性激素GC引起的性腺功能低下应该纠正。雌 激素缺乏的妇女，不论是否绝经，如采没有禁忌，位采用 HRT,低荦酮水平的男子，采用TST。至于选择件雌激 索受体调节剂（SERMs)正在研究当中。

(4)    抗骨吸收药除雌激素外，降钙索和二膦酸盐类 是最常用的抗骨吸收药。对于使用GC者，抗骨吸收药 均吋增加骨M、防止骨丢失。其中羟乙二膦酸钠、帕米膦 酸钠、阿仑膦酸钠均坩选用，•怛对比较年轻的病人，二膦 酸盐类药物应溥慎使用，因为目前尚缺乏该药对贵骼生 长长期影响的资料。

5•剌激骨形成药氟化物可恢复血清#钙素水平， 增加骨積◊但该药的应用仍是实验性的，推荐的氟剂量 为10〜25mg/d,尚涪进一步的资料以说明在治疗GK)方 面的价值。成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
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