成都华西华科研究所分析支气管哮喘治疗中的糖皮质激素性骨质疏松与QCT骨密度软件体模检测

支气管哮喘治疗中的 糖皮质激素性骨质疏松 (Glucocorticoid induced osteoporosis in the management of bronchial asthma)

支气符哮喘简称哮喘，是由多种细胞及细胞组分参 与的慢性气道炎症件疾病。糖皮质激素是当前防治哮喘 最有效的抗炎药物，几乎可以抑制哮喘气道炎症过程中 的每一个环节。n服、肌注或静脉应用糖皮质激素都是 治疗支气笄哮喘的有效方法，佴全身应用副作用较大。 20世纪80年代以来，直接作用于气道的吸入性糖皮质 激家由于具有强大的抗炎症作用而被广泛应用于哮喘的 治疗，副作用也大为减少。在此之前治疗哮喘是针对支 气忏收缩使用支气钾扩张剂，现在吸人性糖皮质激素已 被公认为是哮喘治疗的首选用药。但是，吸人性糖皮质 激素对#代谢的影响近年来受到关注。吸人性糖皮质激 素可能引起骨撖下降，同时.由于吸入性糖皮质激素的应 用使哮喘受到控制，全身应用激索减少，日常活动增加， 乂可能使哮喘患者骨M增加^[1]。儿童应用吸人性糖皮质 激素对骨成长的影响也备受关注。

一、   全身应用糖皮质激索与骨质疏松

使用全身糖皮质激索治疗哮喘容易导致骨质疏松。 有研究M示，长期口服糖皮质激素可以引起骨最降低 10〜30%，而吸人性糖皮质激索引起的骨摄降低不足 10% ;口服糖皮质激家的骨折发生率可以达到50%,而 吸人性糖皮陆激索不足5%^。口服糖皮质激索丨年以 上，除骨M降低外，11%的患荞可以出现肋骨、椎骨的骨 折，其骨燉降低的速度是间歇使用组的8倍^[3、对于需 要便用大剂M吸入性糖皮质激索的束症哮喘病例，比较 公认的是以骱曾经使用过n服糖皮质激索的女性患者有 骨擞的减少，而其他患者则有不同的研究结果瀲素 依糗性哮喘，引起椎体骨折的骨歡阈值较高

二、   吸入性糖皮质激素与骨代谢

吸人性糖皮质激索全身副作用轻，但对骨代谢的影 响很重要。肾上腺皮质激素通过骨形成、骨吸收、性激 索、钙吸收以及肾对钙的重吸收等各种机制影响骨代谢 目前使用的吸人性糖皮质激素有氟尼缩松（flunisolide〉、

曲安奈德（triamcinolene acetonede, TAA )、二丙酸倍氣米 松（bee丨omethasone diproprionate, BDP)、布地奈德（budes- onide，BUD)、丙酸氣替卡松（fluticasone diproprionate，FP) 和糠酸莫米松（mometasone furoate，MF)。国内常用的是 布地奈德、二丙酸倍氣米松和丙酸氟替卡松。儿联和老 年人使用吸人性糖皮质激素在逐年增加，所以认识其对 骨代谢的影响尤为重要。

吸人激素的副作用大小是由其经过口腔时粘附率决 定的。在病人吸人吸入性糖皮质激素时，有相当大的该 黏附在上呼吸道，通过咽下由消化道吸收。丙酸氟替卡 松经口时的黏附率不到1%,布地奈德则为11%。如果 口腔黏附率低，则不仅对小丘脑-肾上腺轴的抑制减少， 而且对骨代谢的影响也较少。影响哮喘疗效的是药物在 肺内的停留时间，脂溶性越高疗效越好。布地奈德的半 衰期是2.8h,丙酸氟转卡松则为7〜8h。

为减少吸人性糖皮质激家的副作用，提离疗效，有必 要使用储雾罐。在吸入气雾剂时使用储雾罐可以减少药 物在h呼吸道的沉积，并使药物更多地到达气管和支气 管。有研究显示，如果不使用储雾罐，药物的10%黏附 在吸入用具上,80%黏附在上呼吸道，达到下呼吸道和肺 的只有10%;使用大容ft的储雾罐后，药物的60%黏附 在包括储雾罐在内的吸人用具上，而黏附于上呼吸道的 大幅减少至20%,达到下呼吸进和肺的比例增加到 20%^[61。每天吸入二丙酸倍氣米松1000_Mg所引起的血 中骨钙素的下降会因为使用了储雾罐而减轻。干粉剂也 是一样，在吸入后漱U可以冲走大部分粘附于口腔的药 物。指导患者将吸人性糖皮质激索放在洗手间，每天早 晚刷牙时使用，这样病人不仅不容易忘记用药，同时乂可 以冲走口腔内的残余药物，对于预防骨质疏松是有效的。

三、儿童使用吸入性糖皮质激素与骨骼生长

由于儿童骨代谢活跃，吸人性糖皮质激素对骨代谢 及骨生长的影响较大。Allen等对29个关于治疗的研究 中《1供分析的21个（共8】0例）做了荟萃分析，结果显 示^[7\ 口服糖皮质激素可以抑制#生长，而使用不同剂里 及疗程的吸人性糖皮质激素不影响哮喘患者的正常发 育。

存儿t短期使用吸人性搪皮所激素的研究M示，连 续使用布地奈德200〜800；ig/d, 18d后用贵越大对脊生 长的抑制越强；连续使用布地奈德或二丙酸倍氣米松 80(Vg/d,14d后骨代谢指标受到抑制，且二丙酸倍氣米松 比布地奈德的抑制作用更强。

有报道长期使用吸人性糖皮质激素可以抑制骨生

长：使用二内酸倍氣米松“OOpg/d.?个月后，皮质醉分泌 无异常，但#生长受到抑制.，停止使用4个月后，与对照 组没有差异。对X要吸人丙酸氟荇卡松>l〇〇<Wd的重 症患者.其屮半数以t使用过全身皮质激素.骨生长及皮 质醉分泌均受到抑制。CAMP试验⑷是以丨041例5~ 12 岁患者为对象，使用布地奈德40(Vg/d或抗过敏药4〜6 年的大规揆试验，在布地奈徳应用组与对照组比较仅仅 在开始使用的第丨年有骨生长的抑制，从笫2年开始就 没有抑制作用。

也宥报道认为，长期使用吸入性糖皮质激家对骨生 长完全没冇影响：使用布地奈徳400~80(Vg/d 1~5个月 后血淸中骨形成指标受到抑制，m对卄成长没有影响。 哮喘患者在没有使用药物的情况下血淸骨钙素就比健谈 人低，在使用25个月的布地奈德后其钟钙索及骨成长并 没有进一步的抑制。还有报道，使用布地奈德300〜 400_Mg/d,6个只后骨密度与对照m之间没冇显著性差异， 其后的6个月骨密度的增加略为减少，500pg/d治疗4.4 年的儿电竹密度与对照组之间没有显著性差异。有人报 道⁴¹，对经过丨年吸人激索（二丙酸倍氣米松、布地奈徳） 200〜400_MK/d治疗后，发疗不好的病例改用丙酸叛杵卡 松200_Mg/d后卄密度增加了。

虽然冇不H的研究结果，但可以认为吸人糖皮质激 隶可以一过件地影响儿童的骨形成指标或骨生长，但对 最后的生长发疗没有不良影响。

四、吸入糖皮质激素与成人的骨代谢

关于吸人性糖皮质激家与骨代谢的关系，1999年以

前的研究中很大部分没有排除治疗过程中使用全分性糖 皮质激素的影响，而且性别、女性绝经的影响、抽烟、饮酒 等条件比较宽松。进人21世纪以来，开始有报道各种因 素对骨代谢的影响1

很多报道给健谢自m者使用大剂ft的吸人性糖皮质 激素，会导致竹形成指标受抑制。包括吸人布地奈德 1200〜2400_Mg/d，丨个月后竹钙索及皮质醉下降；吸入二 丙酸倍氯米松800〜3200^^8 2周即可以导致竹钙素下 降，而dihydroxy VU.D，排泄S不变；甚至有报道吸人 二丙酸倍氣米松400〜2000_Mg/d,10d后就会有骨钙素的 下降。也有报道吸入布地奈德600〜24(KVg/d 2周对钙 磷代谢无影响，2000_/<tg/d4周也不影响骨代谢指标。

Wong等对骨代谢稳定R除药物治疗之外没有其他 影响W素的196例哮喘患者进行了研究^^]。他认为在 欧洲哮喘的发病率为3%,非常普及地使用吸人性糖皮 质激家是一个严承的问题。这个研究的结果，吸人性糖 皮质激素的总使用玢与骨密度呈负相关，吸入性糖皮质 激素的使用软每增加2倍，骨密度下降0.16S丨)。图24-1 M示骨密度与吸人性糖皮质激索累枳用tt的相关。随畚 吸人性糖皮质激隶用ft的增大，腰椎、股竹颈、Ward’s三 角、股骨头的骨密度均明显下降。这项研究的问题在于， 数据虽然有统计学意义，但比较分敗，部分病例有全身应 用槲皮质激素。

我们发现，当吸人性糖皮质激素的累枳剂ft超过布 地奈徳503mg(相当剂M)可能引起骨密度下降，骨密度 的下降与剂fi有相关性，可能存在吸人件塘皮质激素引 起钟密度下降的阈值"^]。吸人激素的累积用景（mg)图24-丨讶密度与吸人糖皮质激家累积用撖的相关田另一方面，也有报道认为吸人性糖皮质激索不影响 骨代谢◊小剂吸人性糖皮质激素（平均小于50(Vg/d) 连续AV用16个月不会引起骨密度和骨钙素的变化_w长 坂等的研究也显示，使用二丙酸倍氣米松400pg/d 1.9年，卄密度和#代谢指标均无变化^:|2、还有报迫认为，二丙酸倍氣米松lOOO^g/d使用1年、500〜1200_/ig/d 使用2年也没有引起竹密度的变化。这些研究也存在性 別、女性绝经等条件设计上不够严尚的问题。

部分慢性阻塞性肺疾病（COP丨)）也X要使用吸人性 糖皮质激素。吸人性糖皮质激素对COPD患者骨代谢的

b.

(ng/mL)

P<0.001

图24-2绝经前后哮啮患者与对照组的骨ft比较 绝经后哮荇的骨密度（*)和舞钙索（b>均较对照绀为低

最近Cochrane循证医学的结果显示^h5;无论吸入性 糖皮质激素用ft如何，都不会导致椎体骨折，也不会影响 骨密度、毋钙素、1CTP、A丨-P、PTH及尿中游离脱氧吡 啶啉。最新的荟萃分析结果也认为吸人件糖皮质激 索所引起的竹密度减少没有统计学意义。出现不同的结 论有可能是由于以往的研究没有严格选择研究对象。

六、治疗与对策

美国变态反应学会发衣的关于接受糖皮质激索治疗

哮喘患者发生骨质疏松的危险度的报告中所采取的措施 是比较严格的…³。如表24-丨所示，使用中等剂盪以下 吸人性糖皮质激索为低风险，使用大剂M吸人性糖皮质 激素为中等风险，高风险指每年4次以上使用U服糖皮 质激索，每次使用1周以上。对于低风险者最好采取_ 般的保护骨最的对策，对中度等风险的绝经后女性则建 议采取雌激索替代疗法。

对于经常使用全身糖皮质激索的患者，特别是儿童 及绝经后女性等对#代谢影响大的患者，建议参考

影响与支气管哮哨相似。

五、吸入糖皮质激素与女性的骨代谢

brae丨等对109例绝经前女性进行了为期3年的前 瞻性研究^[~,排除f对骨代谢有影响的疾病和相关因 家，也排除:T使用全身性糖皮质激素的病例。结果发现 吸人件糖皮质激索可以引起绝经前女性患者的骨揪下 降，但下降轜度非常轻微。很多报告认为吸人性糖皮质 激素有可能使包括绝经前女性在内的成人骨量轻度减

绝经前

(g/cm²) 1.3

1.2

NS

••

少。

绝经后的女性由于没有性激隶的保护，吸入性糖皮 质激素对骨代谢的影响就大得多。餘田等从1400多例 病例中选杼绝经后不存在影响激素及骨代谢因素且1年 以上完全没有使用全身糖皮质激素的哮喘患者进行了调 査~^]。如图24-2,吸人性糖皮顷激素只在绝经后患者 出现骨密度下降及骨形成指标的抑制，对绝经前女性没 有影响。

(g/cm²) 1.3

1.2

P<0.001

 

X9

.0

1

OWCQ

7.

Mrv ••

f

7

1.11.00.9

8 7

0.0.

表24- 1的预防策略。

表24-1接受糠皮质激素治疗的哮嚙患奢骨质

疏松的风脸及对策

低风险

成人<800|xg/d二丙酸倍氯米松 儿童<4〇〇_Mg/d二丙酸倍氯米松 对策：适当补充钙、维生素丨),运动，戒烟，禁酒 甲状腺功能异常时测定TSH

中等风险

成人>80(Vg/d二丙酸倍氣米松 儿• > 400/ig/d二丙酸倍氣米松 对策：对绝经后女性如无禁忌砬考虑HRT 每年测定身高

成人>1200^11二丙酸倍氣米松时测定骨密度

岛风险

持续口服糖皮质激素每年4次以上.每次 对策：男性患者如free testosterone降低则采取补充疗法 测定24h尿钙及肌酐、骨密度成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
网址:http:// www.qctqct.cn  
手机 : 13072875151传真 :028-65830598
市场部电话 :028-65830598 028-67708638  83190122
在线 QQ:110480527 联系人 : 王先生
邮箱:samwangcn@126.com
地址 : 成都市静康路536号