成都华西华科研究所分析骨质疏松假性甲状腺临床表现与QCT骨密度软件体模检测

临床表现

(一）   低钙血症

PHP是指靶组织对PTH作用产牛抵抗，PHP的临 床表现是细胞外液中Ca^浓度降低的结果。低钙血症 可产生神经肌肉.心脏以及视觉变化。低钙血症最初农 现为手足搐搦的症状，包括腕足痉孪.颤动，口周肢端感 觉异常，喘鸣、喉痉挛，常发生于儿童，是严重低钙血症的 表现。低镁血症可促进手足搞搦的发生。低钙血症可诱 发嫌痫或使其加重。隐性的手足搐搦Chrostek征和 Trousseau征阳性，轻微的Chrostek阳性征可见于5%正 常人。但应注意，这两种体征在严市低钙血症时均可为 阴性。PHP的自然病程在不同个体差异相当大。虽然 PHP为先天件疾病，但低钙血症并非自出生时起就存在， PHP的生化缺陷在儿宽时期逐渐体现出来。手足搐搦症 的初次发生常在3~8岁之间，而低钙血症常常在发生数 月或数年后才得以诊断₅在血磷下1>1、1,25(〇^0₂【)，升 高后才有血钙进行性的下降。•-些患儿可无手足搐报， 直到低钙血症被无意发现或当AHO临床表现较为明W. 时PHP才得以诊断。未经治疗血钙浓度能维持正常时， 低钙血症不再为PHP诊断的依据。

—些PHP病人可表现为毛发粗糙干枯，指甲变脆， 皮肤炎如牛皮藓、湿疹，系统性红斑狼疮慢性低钙血 症以及高血磷症可导致PHP病人软组织钙化。后极性 囊性白内障常可发生，CT可见大多数病人基底神经节以 及额叶钙化。

(二）   骨转换

骨骼的PTH反应性在不同PHP患者差别较大。与 肾脏PTH抵抗性相比，骨细胞的FTH抵抗性尚未得到 较有力的证据。PHP中骨病变多种多样：一些病人骨骼 可正常，其他病人则有放射和组织学明显骨吸收的表现。 在丨a型PHP中，很少广泛累及至骨，而lb型PHP常有 骨质減少或甲旁亢性骨病的表现。有研究表明，lb甩 PHP患者血浆PTH浓度与#代谢标志物的水平呈正相 关，与骨密度呈反比，这说明丨b項PHP患者骨对PTH有 反应^:~。对于伴甲亢性骨病丨b型PHP患者，应用钙剂 及骨化三醉治疗后，可抑制骨转换使骨密度增加。通过 测敢诚丨型胶原及应用双能X线吸收法（DXA)测最背 密度，来估计骨转换…¹。PHP病人可有其他骨代谢的异

常.诸如骨软化、佝偻病、骨营养不良以及骨质减少，这些 骨骼异常因PTH过多或l，25(OH)₂r>3缺乏所致。因 PHP患者骨畸形有时类似维生素缺乏性佝偻病，容易误 诊为后者，故患者表现为#畸形、低血钙、高血磷、胬功能 正常时，应高度怀疑是否为PHP^[N|。

(三）Albright遗传性骨营养不良

la® PHP患者或假性PHP典型表现为特征性发疗 迟缓及缺陷，即为Albright遗传性骨营养不良（AHO),表 现为短粗体形、肥胖、圆脸、短指（趾）畸形、皮下骨化以及 牙发育+全。个体之间临床表现差异较大，即使在同一 家族内亦是如此。偶尔可见到Gsa缺陷怛无AHO的任 何临床表现的个体。实际上，在某些家族中，•些成员可 N时表现AHO和PTH抵抗，而其他成员仅表现AHO, 并无其他内分泌紊乱的表现，后者即为假性PHP。虽然 AHO病人身高或体重可以正常，60%以上儿亩及80% 以上成人较正常人矮，其肢体不成比例的短小。肥胖在 AHO较为常见，最近发现下托脑Gsa蛋白，黑皮质素-4 受体（MC4R)可能介导饱感抑制的瘦素中枢作用。丨a型 PHP的Gsa基因突变可能肓接导致过度肥胖，当发现食 欲过盛或病态肥胖的儿童时应考虑此病¹AHO面部 典甩特征为圆脸、短颈、彝梁扁平及其他表现。眼的异常 包括眼距宽、斜视、眼球展颤、臃孔不等大、复视、眼过小 等，眼底镜检査可见不规则色索沉积以及视神经#缩和 黄斑变件。牙齿异常在la SPHP较为酋遍，包括牙本质 和釉质发育不全、出牙延迟等。

短指（趾）畸形为AHO诊断掖可靠的体征，可为对称 性或非对称性，累及一侧或双側手或足。拇指远端指骨 的缩短是最常见的畸形.即所谓Murder’s拇指或Potter’s 拇指，此特征在体检时非常明显、，掌骨缩短，表现为捤紧 拳头时指关节上小凹形成，即Archibald征。通常明确诊 断湣要详细的手足放射学检査。手最特异的骨缩短为拇 指末端指骨，第三到第五掌骨缩短最为严重。这些体征 在AH0与其他亦发生短趾畸形的疾病如家族性短趾畸 形、Turner综合征等相鉴别时有重要意义。

除了短指（趾）畸形外，AHO尚有其它骨骼畸形，如 尺骨短小、桡骨弯曲、肘外翻、髋骨畸形、膝外翮等。颅骨 最常见畸形为额骨内板增生症以及颅盖增厚。AHO的 骨骼畸形直到5岁时开始较为明显。AHO尚有脊髄压 迫症的病例报导。

AHO患者软组织或皮肤异位骨化与血浆钙或磷水 平无关。25%〜5096AHO病例可见皮肤及皮下组织骨 化，在婴幼儿尚无低钙血症或其他AHO体征时即可出 现。当受到轻微外伤时可在伤处出现游走性针尖至5cm 大小的丘疹或结节，病变活检时可见类骨质矿化骨剌以 及软骨钙化。发宵和#骼畤形并不能表明病人患AHO 以及Cvsd缺陷，AHO临床表现特别是掌跖骨缩短可发 生在正常人或真性甲状旁腺功能减退者，肾性高尿钙症 以及原发性甲状旁腺功能减退症。而且，AHO的其他临 床表现如肥胖，圆脸，短趾畸形以及智力发育迟缓在其他 疾病如Prader- Willi综合征，骨质形成性趾繭形.Gar­

dener 综合征可见到，这些疾病与染色体缺陷有关。 有 时，AHO与其他综合征的相似表现可导致误诊。例如， AHO母女发病与15q染色体近端缺失有关，这与Prader -Willi综合征相似。在AHO样综合征中，2q37终末端 缺失是己被证实的笫一个染色体组畸形，然而，这些患者 的内分泌功能及GsQ活性正常。因此，高分辨率染色体 分析，生化/分子分析以及详细体检和放射学检査在鉴别 这些疾病与AHO时极为車要。

六、实验室检査

PHP最显著的生化特征为粑器官、肾、骨对PTH正 常反应消失，其他试验可用来进一步确诊la型PHP。传 统试验如Ellsworth - Howard试验，包括静脉内注射 200〜300U的牛甲状旁腺素，而后检査肾源性cAMP和 磷，这种相对粗制的PTH已被人类PTH氨基酸终末端 区域的合成肽素代替。注射人工合成hPTH后，正常人 和真性甲状旁腺减退症常有肾源性cAMP分泌的10〜 20倍的增加。尽管此时钙浓度升高，I型PHP拔cAMP 反应与此无关，而与内源性PTH水平有关，丨型PHP内 源性PTH被抑制后，尿cAMP反成虽有所改莕，但不会 达到正常。因此，此试验可将“血钙正常”的PHP患者与 假性PHP鉴别开。检测钙对PTH反应的试验不再作为 PHP的诊断手段，PHP的明确诊断依赖于_CAMP、 l，25(OH)₂D3或注射PTH后磚屎反应缺陷。注射 hPTH(l〜34)肽已用来作为区别PTH反应缺陷疾患的 试验，该试验包括注射PTH片段（成人200U，3岁以上小 儿3U/kg),注射前2h每小时留尿；注射后3 Omin留一 次，共2次；然后再隔60min留一次，共留3次，测定尿中 cAMP及尿磷变化_n iK常时尿cAMP注PTH后增加超 过10倍，而本病不增加或在2倍以下。注射PTH后尿 磷应增加4〜6倍，本病亦在2倍以下。

在注射PTH后的前30min内能更好地将I型PHP 和真性甲状旁腺功能滅退症以及正常人区分开。代谢紊 乱如低或高镁血症、代谢性酸中#可能干扰锊产生和分 泌cAMP,这些情况应尽可能在不影响试验结果的前提 下尽可能纠正。

血浆cAMP对PTH反应亦可用于鉴别I型PHP、正 常人及甲状旁腺功能减退症，而n铟PHP患者可能为正 常反应。此检査并不比尿cAMP分泌试验更好，因为正 常人和甲状旁腺功能减退者的血浆cAMP~尿液cAMP 相比，后者变化更显著。因此，如果估计磷对PTH的反 应则必须进行尿液检査。测*血液cAMP对PTH的反 映可用于正规收集尿液困难的患者如婴幼儿。

血浆l，25(OH)₂D₃对PTH的反应已用于区分激素 缺乏与激素抵抗甲旁减。与正常人及甲旁减相比，在注 射PTH时，PHP患者的循环l,25(OH>₂〇3浓度明M升 高，这一试验可证实甲状旁腺功能减退症与PHP病生方 面的差异，在临床上能够将1型PHP和II型PHP区分 开，11型PHPU25(OH>₂n3在注射PTH时升高。此试 验较磷对PTH反应试验史为可靠。

七、   诊断和鉴别诊断

PHP的诊断应考虑任何生化检査甲状旁腺功能减退 的患者。低钙可在原因不明的感觉异常及雉痫发作时或 常规血化验时被发现。在血浆PTH浓度升高时应A度 怀疑PHP，尽管PTH血浆水平在PHP患者由于低镁血 症或其他因素而假性正常。应激情况下，如妊娠早期、哺 乳期或总性胰腺炎时.低钙血症可被诱发或加重。虽然 低钙血症在大多数病人发生较晚，但很少超过50岁。

白内障及颅内钙化，尤其姓基底节^[21\在所有慢性 甲状旁腺功能减退（PHP)均较常见，亦有巩膜脉络膜钙 化报道^[221。因此，异位或转移性钙化有助于鉴别低钙血 症和高磷血症的病因。颅内钙化仅在CT扫描时易发 现，偶尔与其他综合征如Parkmson'病有关联。其他罕见 PHP表现包括婴儿甲减，不明原因的心衰，Parkmson'病 以及脊髄压迫症。另外，要注意PHP患者的亲属PHP 症状可不明显。

低钙血症伴随高磷血症及循环PTH升高时，可大致 诊断为PHP。进一步确诊徭要肾功能和血镁及 25(OH)D，检査均正常，疾病家族史岈更进一步支持 PHP诊断。AHO及多激素抵抗（如甲状腺功能减退及性 腺功能滅退〉可诊断为U窀PHP。当大多数或所有临床 表现均表现出来时，不必要进行更为复杂的试验或检査 即可诊断。PHP病人血浆钙浓度可在低值、正常值、A值 之间波动，而给PHP和假性PHP鉴别造成了困难。然 而，对注射PTH时，异常尿cAMP反应存:PHP患者（血 钙正常）不会恢复正常，因此PTH注射试验是鉴别这两 种疾病的最可靠的手段。

鉴别诊断须注意以下几个方面：

1.  PHPIa型与PHPIb甩之鉴别丨b型病人亦表现 为低钙血症，高磷血症，正常碱性磷酸酶而PTH升离或 正常。注射外源性PTH后尿排磷，肾源性cAMP亦不增 加。但PHPIb型病人大多无PHPIa型的特殊体型。

2.  PHPIa型与特发性甲旁减之鉴别PHPb型病人 有特殊体甩和X线检査骨骼的异常改变，且对外源性 PHP无反应。

3.  PHPIb埂、PHPI1型、特发性甲旁减及术后甲旁 减特发性甲旁减与术后甲旁减对外源性PTH注射有 反应，术后甲旁减，有颈部手术史。PHPlb型对PTH注 射无反应。PHPI1型在注射PTH后有尿cAMP增加，但 排磷不增加¹²³³。

4.  CATCH22综合征亦可表现为矮小身初，肥胖， 岡脸，短掌骨畸形，智力低下等，但PTH水平低下，染色 体22qll傲小缺失^[2<1。

八、   治疗

(一）治疗措施

急性或严重低钙血症的PHP的应急治疗可静脉内 输人钙剂，这时不浠维生素D。治疗目标：为减轻症状和 防止喉痉孪和瘭痫发作，应及时纠正出现的高供血症、碱

中毐及低镁血症。应将血钙升至正常水T,以缓解总性 症状。在紧急处理时，可檐入葡萄糖酸钙（93〜279mg元 素钙，10〜30mL的10%葡萄糖酸钙溶液>，10~20min 后，持续混合静滴100mL 10%葡萄糖酸钙和5%葡萄糖 溶液。丨0%的氣化钙溶液可舴脉内应用，但因它对血管 剌瀲十分强烈，故很少应用。每4h测里血钙水平，静脉 滴钙的数萤和速度都应适当。当病人接受洋地黄治疗 时，应进行心电监护，因为升髙的血钙可增强心脏对洋地 黄的敏感性。应尽早开始n服钙剂和维生素D治疗，并 逐渐加童以取代静脉内钙治疗。

PHP病人长期低钙血症的治疗包括口服钙剂、维生 素D及其他锊代物。与激素缺乏的甲旁减相比，PHP病 人不斋长期强化治疗。

(二）治疗目标

在于维持血浆钙浓度于正常范围，由于治疗过程中 的血浆钙浓度的升高，应避免高尿钙症。甲旁减病人可 有尿钙增加，因此易于产生高尿钙症，相比而言，PHP病 人尿钙显著降低，从而更能耐受血浆钙浓度的升高。

—旦血钙浓度己正常，此时应着東于降低PTH水平 至正常，这娃因为升高的FTH水平常与骨骼重塑增加有 关。中状旁腺功能亢进骨疾病包括囊性纤维性骨炎以及 皮质骨减少，可发生于丨贺PHP,患者可有碱性磷酸酶升 高以及尿羟脯氨酸增加〇从这方面来看骨化三醉优于其 他维生索D制剂，因为它除了通过升高血钙间接抑制 PTH,还可直接抑制FTH的合成及释放。嚷嗪类利尿剂 能有效地增加PI-IP病人贤骨钙的重吸收，可伴同低钠 饮食用来升高血钙，抑制FTH而不会引起尿钙过多。

口服钙剂每天可控制在丨〜3g元素钙，注意避免空 腹给药。治疗PHP的钙剂不是唯一的。碳酸钙是一种 钙含S高（40%〉，价格便宜的一种药物，和食物同时限用 时，碳酸钙的钙吸收即使在3酸缺乏者亦较完全。因为 乳酸钙（13%)和葡萄糖酸钙（9%)钙含M低.病人必须服 用很大剂*才能维持体内血钙水平，故这两种药物不易 为病人接受。柠檬酸钙含里为21%，容易吸收，与其他 钙剂相比街肠道副作用小，但价格比其他要贵。对于 用液体钙剂的患者，葡萄糖酸钙口感好，且钙含激高。每 R 3次10~30mL 10%氣化钙溶液对胃酸缺乏病人非常 有效。钙剂中氣化钙、碳酸钙各占1/2.可预防单纯用氣 化钙治疗引起的商氣酸中毐。对于伴低钙血症PHP,除 给？钙剂治疗，均需维生素D或代替物治疗。骨化三醉 为维生素U的活性形式，给予骨化三醉0.5~2pg/d治疗 可得到较好的效果。由于#化三醉价格昂贵，并且需要 每曰多次监测药物浓度，故常用其他维生素丨）制剂代替。 麦角骨化醉、骨化二醉（25羟维生素D_s)对PHP病人有 较好的治疗作用，麦角骨化醉在维生索D制剂中价格最 低，并&作用时间长。与甲旁喊患者相比，PHP病人所需 维生素D剂髢要小。由于能够保持拔磷分泌和肠遒磷吸 收减少之间平衡，所以用钙和维生索D治疗常能降低升 高的血磷。一般来说不必耍应用磷凝胶结合物的氢氧 化铝。

应注意以下特殊情况，在PHP病人中，哮嗪类利尿 剂能增加肾钙吸收，而利尿酸及其他利尿剂可增加钙的 淸除从而降低血钙水平.糖皮质激索能对抗维生素D作 用，从而促进低钙血症的发生。低镁血症的发生亦会干 扰钙剂和维生素D的治疗作用。雌激索治疗和怀孕存:钙 稳态的维持中有特殊的作用。雌激素治疗4升高女性 I型PHP和女性甲旁减的血钙浓度。在月经期，雌激索 水平很低，一些治疗有效的女性甲旁减可发生症状性低 钙血症，这种现象偶可发生于女性PHP患者，U服200〜 400mg钙剂后，30〜60min内低钙血症可缓解。牛奶对 一些病人有迅速缓解低钙血症的作用。

相反，在雌激索水平髙的孕期，有一些病人在无钙剂 和维生索D治疗的情况下血钙浓度仍正常。怀孕期间， 血浆1,25(OH)₂Dj浓度升高2-3倍，同时PTH水平降 至怀孕前的一半，如孕期维牛素D及钙剂剂M不变，则产 后可能发生高钙血症。故孕期每3个月及产后间隔一定 时间应监测血钙。对于有相当一部分病人，维生索的剂 墩应喊少。近些年来可经常见到孕期骨质疏松，有针质 疏松家族史及应用肝素治疗史的的患者容M出现孕期骨 质疏松的症状，另外，哺乳并不受骨质疏松的限制，虽然 产后儿个月有轻度骨密度减低，但这只是暂时的，大多数 女性骨密度会恢复至孕前水平，有研究表明除少数人如 未成年哺乳者、多产妇、短间隔多次妊娠宥外，没有应用 钙剂的必要^[25]。

异位钙化可发生于30%以上的AHO患者.但很少 引起症状。但讶瘤发生时，滞手术切除以减轻压迫症状， 手术也可缓解韧带钙化造成的神经症状，骨骼异常，诸如 肘畤形，髋内翮及外翻，胫骨弯曲需要矫形和治疗。症状 可由以下畤形造成，M著跖骨下角化过度、趾（指）关节滑 囊炎、脚趾分离等导致穿鞋闲难。缓解足部症状的方法 包括消除过度角化，缓冲对跖骨的作用力，以软的矫形设 备（员穿亍鞋内以承重 >以缓解急性滑蠹炎《

九、预后和对未来的展望

5.  预后经上述治疗后血尿钙磷正常的患者，血 PTH逐渐降低达正常水平，长期治疗后，增生肥大的甲 状旁腺也会缩小。仴PHP低钙血症的治疗是长期的。

6.  展項PTH受体信号转导途径的发现及其生化 特征促迸了 PTH抵抗的病生分子学研究。敁终这些发 现将为PTH作用的生理调节提供新的信息。随苕其他 人类疾病基因的发现，我们在分子水平诊断这邱疾病的 能力将进一步扩展，这已在编码Gsu蛋白的GNAS丨缺陷 基因的发现柑到证实。将来工作将着重于其他PTH抵 抗的分子基础的研究，从而所有PHP形式可从病生基础 上来描述。成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
网址:http:// www.qctqct.cn  
手机 : 13072875151传真 :028-65830598
市场部电话 :028-65830598 028-67708638  83190122
在线 QQ:110480527 联系人 : 王先生
邮箱:samwangcn@126.com
地址 : 成都市静康路536号