成都华西华科研究所分析骨质疏松假性甲状旁腺功能减退与QCT骨密度软件体模检测

假性甲状旁腺功能减退症

一、   定义

假性甲状旁腺功能减退痛（pseudohy poparathy- roidism，PHP或PSHP),简称假性甲旁减，或称Seabrighi -Bantam综合征，是一种多基因遗传性疾病，X伴性敁 性遗传或常染色体显性或隐性遗传，呈罕见家族性分布。 生化检杳显示甲状旁腺功能减退表现（如低钙血症及高 磷血症）而甲状旁腺素并不缺乏，周围靶器官和粑组织受 体或受体后缺陷，对PTH反应性降低。PHP患者血浆 PTH升卨，这一特点冈别于真性甲状旁腺功能减退。因 此，它*5真性甲状旁腺功能减退症在根本上是不同的。

二、   病因和分类

PHP由Albr^ht最早报导。对此类患者注射甲状旁 腺素后出现磷尿，从而推测PHP是因靶组织、骨、背脏对 PTH的无反应性所造成。

PHP可分为1型和n型》I屯PHP是由于PTH/ PTHrP受体G蛋白功能缺陷；II型PHP是由于PTH作 用于背脏可形成cAMP但未能引起肾脏排磷的效应。其 中丨沏PHP根据发病机理及表现型又可分为_a、b、_c三种 类型。丨a铟PHP有Albright骨苒养不良（AHO)特征性 表现，对外源性FTH反应减弱，G蛋A缺陷是其照因。 lb型PHP仅表现为对PTH抵抗而无AHO表现。k型 PHP具有AHO及对外源性PTH反应低下的表现，但尤

GM白缺陷^[11。

三、  病理生理和发病机制

h.丧现为Gsa蛋由缺陷，PTH抵抗及典甩 Albright营养不良（AHO)表现。其分子缺陷在于GNAS1 基因，此苺因编码Gsa蛋白及其他转录子。GNAS1为一 包含15个外敁子的20kb的箪因复合物，当编码Gsa。的 外显子杂合突变时，导致Gsa蛋白水平及细胞的活性降 低1。编码Gsa蛋白的GNAS1基因的杂合突变已在la 型PHP及假假性甲状旁腺功能减退（PPHP)得以证实。 如不能检测Gsa蛋白活性及PTH抵抗时，现吋应用 GNAS丨分子学分析来证实突变患者丨a型PHP和PPHP 的诊断^[11。丨b璀PHP表现为单纯PTH抵抗，其苺因缺 陷存在于染色体20ql3.3(包括GNAS1基因），GNAS丨基 W上游200kb处大约3kb大小的基因缺失^^:。k型PHP 也表现为对多种激素抵抗怛Gsa亚基处于正常水平，在 这些病人中，多激家抵抗可能是由于非组织特异性信号 转导系统其他复合物（腺苷酸环化酶）的缺陷所造成。虽 la型PHP与PPHP均为Gsa缺陷，PP丨丨P仅灰现为AHO 而无激素抵抗表现_c临床研究证实，传递缺陷基闪的性 别对疾病的表现咽起逛要作用。如分子缺陷为一男性患 者（la甩PHP或PPHP)传递，则表现为PPHP,如为女性 患者<la型PHP成PPHP>传递，則表现为U沏pHp¹⁵¹。 lb型PHP仅当基因缺陷由女性携带者传递时，基W缺陷 可表现出来^f61。D型PHP尿cAMP对FTH反应可正常 但无尿磷反应，这些患者可能蛋白激酶A的靶蛋内或其 他PTH信号途径（磷脂酶C)冇缺陷。

四、  临床类型

PHP患者临床衣现主要为低钙血症的症状和体征， 如手足搐搦、雉痫样发作、白内障、牙齿异常、基底节钙 化、AHO的特殊体型、异位骨化、锊力低下等。1型PHP 患者血PTH高，血诚cAMP低；II型PHP血PTH髙，血 屎cAMP浓度也高。

(-)1 型 PHP

1. U型PHP患者对多种利用CAMP作为第二信使 的激素产生抵抗，这作患者的细胞Gsa亚基的基因表达 或活性降低了 50%。丨a型PHPGsa的的广泛缺陷可降 低PTH以及其他许多激活腺苷酸环化酶激素和神经递 质的活性，从而导致多种激素抵抗。丨PHP病人具有 AlfO的外貌及体征表现。

(1)多种激索抵抗虽然生化检杳可确诊丨a M PHP，早期临床研究描述了另外一些激素的异常，例如甲 状腺功能减退以及性腺功能减退，所以，Ga蛋白的普遍 缺陷不仅是PTH抵抗的基础，也是许多组织（肾、甲状 腺、性腺以及肝脏）通过腺苷酸环化酶介导其作用的激素 (PTH、TSH、促性腺激素以及胰岛素）反应性降低的原 闪。Ga蛍白以组织特异性方式表达，在某些组织中，主 要由母系等位基因表达，而其他组织中则为双亲基因表 达，从而可解释为何丨_a型PHP仅表现为某些激素的

抵抗。

临床研究发现，原发性甲状腺功能减退症可见于大 多数丨^型PHP,病人常无甲状腺肿或抗甲状腺抗体，而 有TSH的血浆水平升商，血浆T4水平可降低或为正常 低值，即表现为TSH抵抗^:71◊在新生儿中，甲状腺功能 减退症出现在低血钙、高TSH之前，早期甲状腺激素替 代治疗并不能阻止智力发育迟缓。性腺功能减退在la 型PHP中较眘遍，女性可有#春期延迟、月经不调、稀发 以及不孕。血浆促件腺激素轻度升岛，说明由于Ga蛋白 缺陷，卵巢对促性腺激索部分抵抗，卵巢卵泡可有不同程 度的发痒及类固醇分泌，但不足以引起排卵^W。在男性 患者中，血浆睾酮可正常或降低，并可有寒丸发育不全或 隐寒，生殖能力下降，亦有催乳瀲素分泌不足的报道。生 长激素缺乏为多激索抵抗的另一方面，表现为不同程度 的生长激素释放激素（GHRf丨）抵抗，胰岛素样生长因子 (1GF-U水平低或处于正常低值^[9)。研究发现，因Gsa 蛋d缺陷，导致生长激素细胞对GHRH反应性下降，致 使生长激素分泌减少。这表明生长激素缺乏在la沏 PHP中较为常见，且可能导致肥胖及身材矮小，故在 型PHP中均应检测生长激素浓度^[w)。

异常激素反应可发生在没冇明S临床后遗炷（并发 症〉的一些组织〇例如，虽然血浆cAMP浓度不能正常升 离，但肝糖对胰高血糖素反应正常。在其他组织中，尽管 Gsa明显减少，但并没有出现明显的激索抵抗。糖尿病 并非AHO的特征之一。丨a型PHP病人在血管加压素作 用下尿浓缩功能正常。虽然奋肾上腺激來分泌不足，但 肾上腺功能减退症不是丨a甩PHP的典型特征.且肾上腺 皮质对ACTH反应正常。尚有1甩PHP合并降钙素升 卨的报导，此可能为慢性低钙血症所致胃泌素异常反应 所致¹¹¹。

(2>先天性感觉异常la型PHP患者常表现为嗅 觉、味觉以及听觉异常，这些症状与内分泌失调无关。随 宥介导视觉、嗅觉、味觉信号传导途径的特异G蛋白的发 现.感觉神经缺陷的分子基础变得更为复杂。

b型PHP患者的味觉失调主要表现为对酸味以及 苦味鉴别能力差。另外，患者对所有气味的感知和鉴别 能力差，用钙和甲状旁腺激素进行治疗，均不能使味觉或 唉觉恢复正常。Gs类似物激活的蚌和鼠的嗅觉神经上 皮的气味敏感性腺苷酸环化酶的发现促进了丨型PHP 病人嗅觉功能的研究。利用定贵试验估计丨a型PHP患 者对一般气味的鉴别能力，多个研究表明，丨a型PHP患 者与具有正常Gs。活性的Ib5? PHP患者相比，他们的 咦觉能力F降。虽然这些研究表明Gsa不足与感觉神经 陣碍冇关，但并非所有Gs。不足的患者均有嗅觉功能的 激索抵抗◊味觉功能陣碍仅发生在合并其他组织的信号 转导障碍的Gso缺陷者，并不发生于无激索抵抗的Gsa 缺陷者。

Gsa缺陷如何引起气味识别能力的降低尚未淸楚。 在嗅觉神经上皮细胞中，主要的G蛋d为Gdf,它将味觉 受体与腺苷酸环化酶偶联。0〇心与Gsa商度同源，但它们为不同苺因的产物，Gsa缺陷可能削弱了嗅觉神经上 皮细胞产生的味觉神经传导。

有些丨a S PHP患者表现为对称性听觉丧失，可能与 G蛋白一腺苷酸环化觭复合物的受损造成内耳电解质紊 乱而诱发耳蜗毛细胞进行性的损伤有关。

la型PHP患者亦吋有视觉功能的损伤，例如，色觉 分辨能力下降，对光敏感度升高。由于可能Gsa并未在 视觉信号转导中起作用，故这些患者视觉感受器改变的 病生基础不明。杆状细胞和椎状细胞均存在的特异性视 紫红质和视蛋白受体的光活化与由G蛋白介导的cGMP 的激活相偶联。尽管这埤G蛋白的亚基结构和作用机理 与Gs相似，但它们的表达仅局限于视网膜视觉感受器 细胞，a仅与特定的信号功能相关。

1.  神经病学异常在丨a型PHP中，轻中度智力发 育迟缓较为常见，大脑皮层组织cAMP的降低与押力发 育迟缓有关。丨a甩PHP病人中影响智力迟缓的其他因 索包括甲状腺功能喊退以及低钙血症，然时对这种患者 采取措施恢复甲状腺激素和血钙水平并不能防止大始皮 居的功能失调，这表明Gs。缺陷可能导致神经信号传导 的原发兄常。癫痫发作亦有报导，易误诊为单纯麻 痫不规则嫌痫发作是由于低钙血症或癫痫的恶化 所致，廉痫发作蚵在低钙血症出现之前发生。精神病发 生在AIIO中亦有报导。伴神经节钙化的患者很少有运 动障碍。

1.  lb型PHP 缺乏AHO特征的I沏PHP的典贺 表现为限于PTH靶器官（主要为肾脏>的激素抵抗而 Gsd活性正常，这种类型病人即为丨b型PHP。尽符丨bS PHP患者无屎cAMP对PTH的正常反应，他们都冇与甲 旁亢患者相似的骨骼损苫。这表明在丨b铟PHP中至少 冇一个与PTH受体偶联的细胞内信号途径未受损害。

2.  Ic型PHP没有Gs或Gi缺陷的AHO病人对多 种激素抵抗已有报道，这种疾病即为丨c 5? PHP。此种类 型病人病变的本质不淸，佰它仍与受体-腺苷酸环化酶 体系的一些组分有关，诸如催化亚基。与上述相反，这些 病人可能有Gs或G1的功能缺陷，但目前未见报道。

(二）n 型 PHP

n型PHP是PHPM少见且没有明M的遗传或家族 倾向的类型◊患者没有AHO的表现。尽忏尿cAMP分 泌正常增加怛丨丨型PHP患者肾脏PTH抵抗，表现为给 予PTH后磷酸化反应减少，这表明PTH受体-腺苷酸 环化酶复合物促迸cAMP对PTH的正常反应。这些研 究结果与由于cAMP不能最终发挥PTH作用的一系列 代谢反应而导致的PTH的抵抗的情况一致。以往认为 肾脏对PTH抵抗的部位主要为肾脏近端小管，现有研究 发现，肾脏远端小宵亦对PTH抵抗，只不过PTH依赖的 钙的重吸收保持正常^["^]。

有学者认为cAMP依赖性蛋白激酶的缺陷是丨丨型 PHP疾焫的分了•基础，但未得到普遍认可。在利用磷酸 二酯酶如茶碱治疗II型PHP时，导致尿磷酸盐及_CAMP 分泌增加…¹，说明丨〗型PHP病人的缺陷可能并不在于细

胞内对cAMP无生理反应，而是由于另一种FTH敏感的 信号转导途径的缺陷，如对PTH敏感的磷脂酶C途径， 它能使细胞内1，4,5-IP3、DAG以及以²♦等第二信使的 增加。

对于一些丨丨翌PHP病人，在应用钙剂或维生素D治 疗使血浆钙浓度恢复正常后，PTH作用过程中的磷酸化 反应亦恢S正常.这可说明作为细胞内第二倍使的 車要性。在因维生素D缺乏而致低钙血症的病人可有尿 cAMP产生与贤小衍磷重吸收的分离，这说明一些11 S PHP即表现为维生索D缺乏^hsl。成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
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