成都华西华科研究所分析甲状旁腺激素治疗骨质疏松症的临床应用与QCT骨密度软件体模检测

甲状旁腺激素治疗骨质疏松症的临床应用（The Clinical use of parathyroid hormone for osteoporosis therapy)

甲状旁腺激素（parathyroid hormone, PTH)是一种由84个氨基酸所组成的单链多肽类，它的分子董约为 9500,由甲状旁腺主细胞合成并分泌。PTH的分泌主要 受血钙浓度的调节。血钙升高可抑制PTH的分泌；血钙 降低可促进PTH的分泌。因甲状旁腺激素具冇促进骨 生成，明显降低骨质疏松症患者骨折发病率的作用而引 起医学界重视。PTH用于骨质疏松症治疗方面的研究 已有数十年的历史，但直至2002年12月芙国联邦食品 卫生锌理署（FDA〉才正式批准人体甲状旁腺激素1〜34 片段（缩写hFTH-^[h~)用于骨质疏松症的治疗，该药 楚第一个被批准临床使用以促进机体骨生成的药物。

一、  甲状旁腺激素的药理作用（The pharma­cological mechanism of PTH1

PTH影响钙磷代谢，其主要活性部位在1~34氨基 末端。PTH可以通过反馈机制调节血液中和骨中的钙 离子平衡，维持血液中钙离子的正常浓度，是钙代谢平衡 的重要调节因子。

PTH通过促进肾远曲小赀对钙的吸收，抑制肾近曲 小管对磷酸盐等的再吸收，使血淸钙浓度增加而磷酸盐 的浓度K降。PTH nJ以增加体内破骨细胞的数薰和活 性，促进骨吸收。但这种升高血钙浓度的作用一般需要 6个小时才能表现出来。PTH还可以通过骨细胞把骨间 质中的钙动员出来，使血钙在数分钟内升A。这两种机 制同样具有溶骨作用。在PTH长期作用下，伴随着体内 破贵细胞数最的增加，破骨细胞转化成成骨细胞数M和 活性增加，促进骨的更新率和重建。也就是说，在PTH 的作用下，争期活化破毋细胞促进骨吸收，然后又促进骨 骼的重建。有一项对绝经后骨质疏松症使用甲状旁腺激 素周期性治疗后的研究发现，使用甲状旁腺激素周期性 治疗后增加了#骼中的骨小梁转换率，并对#再建有良 好影响，对皮质骨无不良影响^[1)。对人的研究表明，每天 皮下注射甲状旁腺瀲衆对皮质骨和松质骨的显微结构均 有良好的促进作用^[2]。另一项甲状旁腺激索加活性维生 素D与单独使用钙剂组的研究中，联合治疗组患者皮质 骨骨密度下降了丨.7%,松质骨却埔加了 32%,而单独使 用钙剂组皮质骨骨密度下降了 5.7%。另外性别不同， 对甲状旁腺潋素治疗后在骨计量学方面的反应也可能有 些差异。

严重甲状旁腺机能亢进时PTH持续性升高会导致 机体破骨活动增强，但当给予小剂童、间断性PTH治疗 时则可见到骨的合成代谢增强，这种作用对松质骨更明 M。可能的作用机制包括：刺激生长因子⑷，激活独特的 成骨基因⑴，此外，间断性给予FTH治疗似还可以预防 成骨细胞的调亡¹⁶¹。

二、  甲状旁腺激素的剂置和使用方法（Dos- ages and clinical application of PTH)

目前用于临床治疗和研究使用的甲状旁腺激素药 物，主要是采用基因工程合成的人体甲状旁腺激素片段 和完整人体甲状旁腺激索。主要有以下三种：

人体甲状旁腺激索1 一 34片段（缩写hPTH 该药已被美国FDA批准用于临床治疗。

人体甲状旁腺激素1〜38片段（缩写hPTH~^h-^M]) 和完粮人体甲状旁腺激索（缩写hPTH-^nM])，以上两 种药物目前只能供临床研究使用。

以上三种甲状旁腺激窠制剂作用是杏完全一致，目 前还没有统一的看法，有学者认为完整PTH的生物特性 明显与PTH片段不同。

Teriparatide(Forteo)是被 FDA 批准正式上市（2002 年12月）的合成的人甲状旁腺瀲索丨〜34片段^ PTH 口 服时很容易被宵及胰蛋白91消化，因此上市的PTH剂型 为注射剂，治疗骨质疏松症时主要通过皮下注射的方法 迸行给药。PTH皮下注射后约30分钟达到最商血浓 度，半衰期约14小时，注射3小时后已基本在血中测不 到。许多年长者和不喜欢自己注射的人对注射用药总有 —种惧怕的心理因素，无形中限制了甲状旁腺瀲家的应 用范围。

甲状旁腺激素鼻喷雾剂型也已经研制成功并用于预 防促性腺激素低下所致骨最丢失的临床研究工作中，但 尚未见到甲状旁腺激素鼻喷雾剂用于治疗皮潢类闶醇所 致的#质疏松症和绝经后骨质疏松症，以及男性骨质疏 松症患者的研究报告。

临床试验研究使用甲状旁腺激素治疗骨质疏松症 时，PTH使用剂董范围波动较大，且剂最单位也不统一。 多数报吿是以微克（Mg)为剂最单位，少数报告以单位 (Units)为剂*单位，临床试验研究时使用剂里范围从 20_Mg/天到100_Mg/天不等。但目前被美国FDA正式批准 提供临床使用的甲状旁腺激素治疗剂最仅有2(W天这 一单剂最，也就是说，PTH其它不同剂量的使用还没有 被批准。FDA还规定甲状旁腺激素药物使用的最长疗 程不能超过2年。

三、甲状旁腺激索治疗的适应证（Clinical in­dications of PTH therapy)

PTH可用于治疗男、女两性#质疏松症患者，更为 那些对双膦酸盐类药物治疗没存反应的患者提供了一种 新的治疗手段。

甲状旁腺瀲素目前主要用于：绝经后骨质疏松症；特 发性男性骨质疏松症和皮质类[31醇性骨质疏松症三个方 面的治疗。具体适应症可以参考以下几个原则。

1.  在抗骨吸收药物的治疗过程中继续发生骨折的 患者，或持续有骨密度丢失的患者。

2.  不能服用双膦酸盐类药物的患者，如患有食道狭 窄，出血或食道功能紊乱的患者。

3•使用双膦酸盐类药物治疗几年后骨密度仍然无 明M改#的患者。

1.  骨密度低并伴有骨折的患者。

2.  用类固醉激素治疗患肴骨®疏松症并伴发骨折 的患者。

甲状旁腺激素最常用于绝经后骨质疏松症的治疗与

研究。一项使用甲状旁腺激素与雌激索联合治疗与单独 使用雌激素治疗一年的资料显示，使用甲状旁腺激岽与 雌激素联合治疗组患者第3腰椎骨骨密度上升11.9%， 总股骨骨M上升3.4%,但其它部位的骨密度两组间比 较无明显差别^m。

另一项使用甲状旁腺激索治疗与不用药对照组比较 的丨8个月研究显示，甲状旁腺激家治疗组腰椎骨密度上 升13.5% ,股骨颈上升2.9% ^[。⁸¹

从已报告的研究中发现，不论是单独使用平状旁腺 激索治疗，还是将甲状旁腺激索与降钙索、雌激索、钙剂 或双膦酸盐类药物联合治疗，不论治疗时间的长短，以及 不同的适应症，甲状旁腺激索治疗均能增加腰椎骨的骨 密度。但甲状旁腺激素治疗对总股骨、股骨颈、股骨大转 子和手部腕钟的效果各方面的报道不甚一致。只有少数 研究发现，甲状旁腺激家能增加股骨部位的骨密度^[#1。

一项对皮质类固醉性骨质疏松症治疗的研究发现， 对股骨和腕骨来说，甲状旁腺激素与雌激索联合治疗的 效果并不优于单独雌激索替代疗法治疗，而且联合治疗 还使腕骨骨密度减少。甲状旁腺激索治疗对腰椎骨骨密 度增加的效果往往需要在治疗一年以后才可见到，而对 总股骨骨馕的效果则在甲状旁腺激索治疗一年停药后才 可见到^m。

对8位特发性男性骨质疏松症的患者使用甲状旁腺 激素治疗18个月后进行了治疗前后由四环素标记的骨 组织计最学检査发现，患者新伢里增加，骨小梁的连续性 冇明®改#,皮质骨内膜有成骨增加的悄况，未见皮质骨 有穿孔增加^[2]。另一项使用PTH-^⁵⁴¹片段治疗男性 特发性骨质疏松症和性腺功能低下性骨质疏松症的研究 发现，治疗11个月后，治疗组患者腰椎骨骨密度分别增 加了 6%〜9%。治疗组停药18个月后随访，治疗组脊椎 骨骨折发病率比对照组下降了 50%

总的来说，使用PTH治疗后，约90%的患者骨密度 增加，其中约40%患者的骨密度增加的幅度在10%以 上。

四、各种因索及治疗方法对甲状旁腺激素治 疗效果的彩响（Factors and therapeutic regimen that influence the efficacy of PTH treatment)

[16]    不同使用剂*和疗程对疗效的影响有几项不 同的研究分别分析了不同剂量甲状旁腺激索对骨M的影 响情况。其中一项每天使用15拌、30网和60/ig不同剂 S甲状旁腺激素治疗48周的研究发现，不同剂量甲状旁 腺激素治疗与患者腰椎骨骨密度的增加程度有明显的相 关性.但患者股骨颈骨密度无明显改变i"¹

另一项研究进行了不同剂擞甲状旁腺激索与双膦酸 盐药物序贯治疗对患者骨密度影响的研究。研究者将患 者分成3个治疗组和丨个对照组共4组，治疗组分为每 天分别使用50炖、75仲和100吨不同剂S 3组，治疗1 年后停药，然后4组均使用双膦酸盐类药物继续进行治 疗1年。研究结果显示：尽管不同剂量甲状旁腺激素治疗组与对照组相比都有明显使腰椎骨骨密度增加的趋 势，但并没发现有明敁的剂贵相关性。腰椎骨密度增加 的范围从4.3%〜9.2%。股骨颈骨密度在甲状旁腺激 索治疗组与对照组之间无明M改变。但在随即开始的双 膦酸盐治疗中这4组似有不同反应，甲状旁腺激累治疗 组使用双膦酸盐治疗后，股骨颈骨密度好于对照组使用 磷酸盐药物的治疗效果^:12]。

第3项研究M示，每天使用甲状旁腺激素20_Mg和 40_Mg不同剂摄甲状旁腺激素治疗16 — 17个月后，与对 照组比较，两个不同剂请的治疗组均增加了腰椎骨和股 骨颈的骨密度，但并尤明M剂贵相关性。在使用甲状旁 腺激索2C^g/cl治疗这一组，粳推##密度增加的福度平 均为9.7%;总股骨为2.6%;股骨颈为2.8%;股骨大转 子为3.5%。在使用甲状旁腺激索4(Vg/d治疗这一组， 肢椎骨骨密度增加的幅度平均为13.7%;总股骨为 3.6%;股骨颈为5.1%;股骨大转子为4.4%。在比较对 照组和治疗组新发骨折的情况发现，对照组患者身弗减 少了 1.1厘米，而20纯治疗组和40纯治疗组则仅减少 了 0.2厘米和0.3厘米，有M著性差异。使用甲状旁腺 激索不同剂蠍冶疗的这两组患者均有腕骨骨密度减低的 表现，甲状旁腺激素20网治疗组减少了 2.1 %;甲状旁腺 激素40_;ig治疗组减少了 3.2% ^

3.  年龄、体重对治疗效粜的影响有一份研究分析 了 65岁以上和65岁以下，体重50公斤以上和体重50 公斤以下人群组对使用甲状旁腺激素治疗的不同反应， 甲状旁腺激家增加骨密度的效果在对照组间并未发现有 明显差异^[1|]。

4.  对骨形态计量学和骨形成与骨吸收的影响骨 形态计量学是判断骨的质最和了解骨折危险性的敢要方 法，因为有时单纯的骨密度测定并不能很好的反映骨的 质量，骨密度的变化只是观察了解楚否对预防骨折有效 的一个方面，例如使用氟化物治疗后，患者骨密度上升， 但骨折的危险性也相应增加。

皮质骨和小梁骨是骨中的两种主要形态，皮质骨是 在松质骨外形成的保护壳，外周骨以皮质骨为主，而躯干 骨如脊椎骨则是皮质骨和小梁骨的结合体。这两种不同 种的骨代谢和骨丢失过程是不同的，疾病对这两种骨的 影响也是不同的。甲状旁腺激素治疗对皮质种和小梁# 所起不同作用的机理虽然仍然有待进一步的研究，但我 们认为，不能只从骨密度是否增加的角度来看待甲状旁 腌激素所起预防骨折的作用，而要考虑很可能是甲状旁 腺激素对这两种不同骨产生f不同的效果所致。尽管早 期使用FTH治疗骨质疏松症时，发现患者在松质骨增加 的同时伴有皮质骨减少的情况。但近期的研究发现， PT丨I汾疗对皮质骨无影响，甚至有骨内膜或骨增加的a 性作用¹²  这可能与PTH治疗方法改进，例如同时给予适量钙和维生索D治疗有关。

甲状旁腺激索对骨转换指标的影响：尽管对骨转换 指标的作用尚有争议，但骨转换指标目前仍常用于做为 研究和观察治疗骨质疏松症药物疗效的判断指标，也是研究药物机制的有用指标。

反映骨形成指标包括，血碱性磷酸酶，血Osteocalcin, I型C-端胶原肽。绝大多数的研究显示，使用甲状旁腺 激素治疗1个月时能增加h述几项指标的活性.并持续 到治疗结束。

反映骨吸收的指标包括，尿羟晡気酸，尿Pyridinoline (PYD),尿 Deoxypyridinoline (DPD)和尿中 N •'端胶原相 关肽（N 〜telopeptide) 〇

甲状旁腺激素治疗可以使尿羟脯氨酸，尿Pyridino- line(PYD)，尿 Deoxypyridinoline(DPD)和尿中 N-端胶 原相关肽（N-telopeptide)这几种反应骨吸收增强的指标 增加。但对尿羟腩氨酸的研究结果有些争议，多数研究 证实，甲状旁腺激家治疗使其增加，但也有一项研究则报 告使用甲状旁腺激素治疗后祕羟脯氣酸里减少。由于尿 DPD和PYD检测结果水平受许多因素，如年龄、性别、运 动、饮食、并发症，特别是采集标本的时间影响，检测结果 变化也常呈不一致性^l〇^M3

冇些研究发现，使用PTH治疗时，骨吸收和骨形成 的指标增加不成比例，这可能提示PTH治疗对骨吸收和 骨形成的作用并非呈耦联方式。这种怠见现己得到某些 研究的证实，如甲状旁腺激素加雌激素替代治疗与单独 使用雌激索替代治疗比较，骨吸收指标的增加不如骨形 成指标增加的明显。

双膦酸盐或雑激索替代疗法单独使用时均不能增加 骨形成指标，但甲状旁腺激索与双膦酸盐或甲状旁腺瀲 素与雌激素联合应用却都能增加骨形成指标^[|516]。甲状 旁腺激素治疗1个月左右，#形成指标的变化达到高螓。 治疗6个月左右，骨吸收指标变化达到高峰，约在12〜24 个月的时候骨吸收指标恢复到治疗前的水平

总之，甲状旁腺激家能明显增加骨形成指标，这一作 用明显优于其对骨吸收指标的作用。

5.  甲状旁腺激素治疗与骨折发病率的关系治疗骨 质疏松症的目的是减少患者发生骨折的可能性，所以治 疗药物是否有效的关键指标是观察这个药物是否能减少 患者骨折的发病率。有一项研究报道•.使用甲状旁腺激 素20_Pg/d和40；xg/d皮下注射治疗17个月后，与对照组 相比较，非腰椎骨新发骨折的发病率下降了 35%〜 40%,腰椎部位骨的骨折发病率比对照组约下降 53%^[91。另一项使用甲状旁腺激索+雌激素替代治疗与 单纯使用雌激素替代治疗的对照研究发现，联合治疗组 腰推骨背折的发病率从37.5%下降到8.3%。其他部位 背的骨折发病率也大福度降低

甲状旁腺瀲索预防骨折的作用发生的比较早，在治 疗9~ 12个月的时候就可见到有效的预防骨折的效 采~。它不仅能够降低X-线检测出的脊椎骨骨折发病 率，而且能够减轻临床神经源性疼痛（Corollary疼痛-类 似截肢后疼痛）与背部疼痛^[nl。甲状旁腺激索降低骨折 发病率的作用至少与其他防止骨质疏松症药物如：见^ dronate,Alendronate, Ra丨oxifene相等或优于上述各种药 物。甲状旁腺激素与雌激家联合治疗也许能增加这种預防骨折的有效性。

骨质疏松蛀治疗的最终目的是减少骨折的发病率， 使用甲状旁腺激索治疗可以达到减少骨折发病率的作 用，甲状旁腺激素治疗对脊椎骨骨密度增加的作用明a, 但对机体非脊椎骨部位骨的作用仍有待更深入的研究。

五、甲状旁腺激素的副作用与禁忌症（PTH side effect and contraindications)

从大量的研究报告中未发现甲状旁腺激索有严重的 副作用。一般认为使用甲状旁腺潋素治疗初期，少数患 者可能会发生尿钙或血钙升高的症状，且与甲状旁腺激 素使用剂量相关。轻度血钙升高（血钙>2.65mmol/L)的 发生率，在PTH2(Vg/天观察组为ll%;4(Vg/天观察组为 28%;对照组为2%;约95%的患者血钙升高（血钙 <2.8mmol/L)^[9]。患者血钙升高的变化在使用甲状旁腺 激索治疗前6个月内表现的比较明显，6个月后这种变 化明显减弱，女性如果在治疗前6个月内尤血钙升高者， 以后发生血钙升高的可能性也很小。但也有一项报道指 出，甲状旁腺激索能轻度降低血钙水平¹"^]，也有几项研 究未发现患者血钙水平有明显变化

对血钙升高者（血钙>10.5mg/dl或2.63mmoiyL), 可先通过减少饮食中钙的摄取鼋来使血钙水平降低，如 通过饮食调整无法达到这一目的，再考虑通过减少甲状 旁腺激索的用量来达到这一目的。不论是采用饮食调 整，还是采取减少药物用最的方法都要直至复査血钙正 常时为止。

在使用甲状旁腺激索治疗的初期，高尿钙的发生率 较髙，如同高血钙一样，在减少饮食中钙的摄取重后，患 者尿钙可恢复正常即使不减少饮食中钙的摄取M。 在治疗结束时，患者尿钙水平一般也可恢复到治疗前的水平^[~。

给Fisher大鼠终生注射甲状旁腺激素（hPTH 时发现大鼠骨肉痛的发病率升高，并有剂最大小 的相关性，但在对猴子和慢性甲状旁腺机能亢进患者的 长期观察中并未发现这种情况。从目前已发表的使用甲 状旁腺激素对人进行的各种治疗试验研究报告中也并未 发现癌症发病率升高的情况。相反的是，在这些研究报 告中癌症的发生率，对照组明显高于甲状旁腺激素治疗 组。

使用甲状旁腺激索治疗时其它的常见副作用还包 括：注射部位的反应；一过性轻微头痛（8%);恶心（8%); 关节痛或腿抽筋等，但都不严重。少数患者有血尿酸增 加的情况。

禁忌证：

1 •儿童及肯少年正处于生长发餘期，骨骺尚未愈 合，以及女性妊娠和哺乳期不宜使用PTH。

2•骨肿梱患者或有骨肿痛病史者，以及曾经对骨骼 进行过放射线治疗的患者，不宜使用PTH。

6.  原发性甲状旁腺机能亢进患者或有高钙血症者， 以及活动性痛风患者、Paget’s病患者不宜使用PTH。

7.  肾功能受损的患者；维生素D缺乏的患者；不明 原因的血碱性磷酸酶升高的患者不宜使用PTH。

六、甲状旁腺激索与其它药物的联合使用 (PTH therapy in combination with other anti - osteoporosis agents)

一项甲状旁腺瀲素和降钙素序贯治疗（使用 PTH-^³⁴¹治疗28天后停用，然后使用降钙素治疗90 天）与单独使用PTH的研究发现。在骨密度变化方面两 组之间无明显差异。但在通过骨活检获得的骨组织计量 学的研究发现，与对照组比较，序贯治疗组骨小梁增加， 无明显骨皮质丟失。使用这两种药物进行序贯治疗的目 的是，使用甲状旁腺激素治疗以达到先激活机体骨转换 机制，在随之伴随而来的自主性骨修复过程中给予降钙 素治疗则是避免骨修复过程中过度骨吸收情况的发生。

甲状旁腺激索与其他药物联合使用时采取何种给药 方法好？即两种药物是同时使用，还是相继（序贯）或间 欷使用，这要根据使用的药物来做决定。前面所提到采 用甲状旁腺激索与降钙素的序M治疗与单独使用甲状旁 腺潋衆治疗对患者骨密度变化并无明显差异"⁸¹。但甲 状旁腺激岽与Alendronate的序贯治疗则可减低甲状旁 腺激索治疗促进骨生成的作用^⁴'²⁰'²¹³。因此在选用何 种方式进行药物的联合治疗方面是值得进一步研究的。

目前认为，对绝经后#质疏松症的治疗可以选择甲 状旁腺激素与雌激素替代联合治疗的方法，因为有数项 研究结果显示，两药同时应用可以增加骨密度和减少脊 椎骨骨折的发生率。甲状旁腺激素加雌瀲素联合治疗对 增加绝经后骨质疏松症患者腰椎骨骨密度和减少腰椎骨 骨折发生率方面优于单独使用雌激素治疗的方法。

在甲状旁腺激素与Alendronate的联合用药问题上， 目前认为应以间歇或序贯给药的方法进行，即用甲状旁 腺激素来刺激机体的骨生成，再用Alendronate治疗以預 防随之发生的骨丢失。

在皮质类固醇性骨质疏松症的治疗方面，甲状旁腺 激素与雌激素的联合治疗对腰椎骨的作用可能优于单独 使用雌激索荇代治疗组，但联合用药对机体其他部位背 的作用不明M。

甲状旁腺激索治疗可以使腰椎骨骨密度增加，并与 不同的药物剂量之间有一定的相关性。骨密度增加的程 度与患#年龄和体重之间并未发现有明显的相关关系。 与口服雌激索或雌激索皮肤貼片对绝经后骨质疏松症的 治疗相比较，甲状旁腺激素能增加腰椎和股骨颈部位的 骨密度，但对股骨大转子无脅密度增加作用。由于研究 项目及病例数的限制，对不同给药途径和不同剂量的治 疗效果的观察，以及甲状旁腺激素与雌激索替代疗法同 时开始联合给药与先开始雌激素替代治疗，然后加用甲 状旁腺激素的方法，两者治疗效果是否有所不同，目前仍 然无明确的答案。

同样的，对在使用甲状旁腺激素治疗的同时，服用钙 剂或维生家D是否对甲状旁腺激索治疗作用发挥影响的

问题目前也是息而未决的_n

给患者使用PTH这样强有力的促进骨生成的药物， 一旦停用后会发生什么样的情况。尽管人们担心停用后 会发生骨丢失的情况，但研究发现，便用PTH和E2联合 治疗的患者，停用PTH—年后并未发现骨丢失，这可能 与患者仍然在使用抗骨吸收的E2有关^[14、因此当甲状 旁腺激素治疗停止后，继续使用或开始给予患者抗骨吸 收的药物，对预防骨丢失，维持治疗期间增加的骨贵是有 帮助的，这样做还可以避免已经增加的骨密度在停用甲 状旁腺激索后的重新丢失^[w'²¹³。

使用甲状旁腺激素治疗，尤其是当甲状旁腺激索与 其他药物联合应用时应注意几个问题：

8.  在比较两个药物治疗效果时，如果骨密度的变化 相似，必须明确这两种药物均可增加骨密度，或这两种药 物均对骨密度无影响。

9.  当治疗后骨密度与治疗前比较无明显变化时，不 应简单的判断为治疗无效，而应考虑是否与药物的使用 避免了骨密度的进一步丢失有关。

10. 在试验设计时就要考虑到使用合适的对照组药 物，以及将来如何合理分析研究结果的情况。

11. 甲状旁腺激素与雌激索联合应用是非常常见和 效果比较好的一种使用方法，但由于对雌激素是否可以 长期使用仍然存在很大争议，选择这种联合用药时应把 利弊向患者陈述淸楚。

七、尚待研究的几个问题（A few questions to be answered in future study)

3.  使用PTH治疗骨质疏松症两年停药后，给予抗 骨吸收药物治疗（如双磷酸盐类）的疗程为多久，是否为 终生治疗？

4.  使用PTH治疗两年停药后，如骨密度仍未恢复 正常，是否可以进行第二疗程？如果给予第二疗程治疗， PTH对骨密度的作用会是怎样的？对骨转换指标的影 响会怎样？

5.  长期给予PTH治疗是否会使骨密度恢复正常？ 是否会增加骨肿疱的危险性？

6.  给药方法的变化，如隔日注射是否能降低#折发 生的危险性？

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