成都华西华科研究所分析雄激素骨代谢与QCT骨密度软件体模检测雄激素和骨代谢

一、  雄激素的化学

所有的类固醉激素的蓽本化学结构都飪由17个碳 原子组成的环戊烷多氢菲。由这一基本结构再衍生为冉 然存在的各种类固醉。f先是胆固醉，胆阇醉又经过不 同途径衍生为各种类固酵激索。

雄激家均为19碳甾体化合物，雄激素的种类包括睾 酮(T)、双氢寒_(DHT)、雄烯二阑A4-A、去氢表雄酗 (DHEA)、硫酸去氩表雄酮（DHEA-S)、雄索嗣和雄烷二 酵、雄烯二醉（后两者为睾酮类似物）。男性的雄激素大 部分来源于寒丸的间质细胞，少部分来源于肾上腺皮质。 女性体内也有少1雄激索，其主要来源于肾上腺皮质，卵 巢也有少擻分泌。佰除T和丨)HT外，正常人体内其他雄 激索并无自身特异受体，必须在靶细胞内先转变成丁和 DHT后才能发挥雄激家的作用。

二、  雄激素的生物合成

所有的甾体激索合成是以乙酸盐为基本原料，在乙 酰辅酶A作用下逐步缩合成30个碳的角酱烯，经分子改 造最终形成含27个碳的胆固酵，它是所有阳体合成的前 体。華酮在皋丸内生成，也可直接由血中摄取胆固醉为

合成原料<=举酮的底物是胆固醉，后者在线粒体内经裂链酶的 催化转变为孕烯醉酮，然后在滑面内质网内进一步合成 寒酮。整个过程涉及5种醃、两次侧链劈裂，使27碳的 胆间醉分子转变为19碳，A环铒化为A4-3-酮结构。 胆固醉裂链转变为孕烯醉酮受黄体生成激素（LH>的调 节。LH和賴迪细胞的膜受体结合，剌激cAMP形成。 cAMP在胞浆中和蛋白激酶的调节亚单位结合，激活酶 的催化亚单位，激活蛋白激酶，促进胆固醉裂链和举酮的 合成。17羟化是第2次裂链的前提，后者是酮基团还原 的必备条件。A环的氧化和异构主要取决于酶的攢和对 底物的亲和力。睾酮牛物合成过程有A5和A4两种途 径，在人类是以A4途径为主。

三、  雄激素的分泌

机体内的雄激索是由寒九（95%)、肾上腺（496 — 5%)和卵粜分泌的，在胚胎中也可产生。宵上腺皮质虽 可分泌大里的雄激素，但以去氢表雄酮为主，并尤重要的 生理意义。卵巢也可以分泌一定数苗的雄激素，但其数 坩很少,无生理里要性，只有大剂fi时才有男性化作用， 它们本身不能和雄激素靶细胞受体结合，而是先在周边 转变成寒酮后才能起作用。男性華酮主要是在袈丸 Leydig细胞中分泌，在一些特定的组织中能转化为双氢 寒酮，二者对男性生理的几乎每一个方面都有重要的影 响。

血液中的雄激索含S是动态变化的。寒酮是脉冲式 分泌的。通常每个脉冲的频率波动是很大的，而不像LH 那样有规律，其间隙根据动物种类不同而改变，一般约在 1〜3小时之间》荦酮的分泌在24小时内也有铎夜节 律_c早展的水平明M高于午夜，早M6〜8h最卨，夜间 20〜22hfi低。老年人血浆睾酮浓度的昼夜之差比较稳 定.年轻男性血浆寒酮浓度则有35%的昼夜差异。男子 的一生中，血浆睾酮水平呈规律性变化，在胚12~ 18周 出现第丨个增高期，第2次是在出生后2个月，矜#期再 次升高，在20 — 30岁达到最大分泌水平，老年期后有所 降低。成年男性每H分泌约7mg寒酮，在精索静脉中率 _浓度最高，约为500ng/_m丨，而外周血中约为 (7.1 ± 1.4)ng/ml〇

四、     睾酮的转运和转化

血中睾酮以与蛋白结合或游离两种形式存在。绝大 部分睾酮在血液中同各种蛋白结合，称为蛋A结合型，约 占总的98%,其中约60%同肝脏合成性激素结合球蛋 白（SHBG)结合，为特异性结合。SHBG与睾酮、双氧睾 «和雌二醉结合的亲和力高，其含世受许多因索的影响。 约37%同白蛋白结合，为非特异结合。约1%与皮质类 固酵结合球蚩白（CBG)结合。只有2%的寒酮是游离或 非蛋白结合型睾酮。以前的研究认为，结合型睾《不具 有生物活性，只有游离沏寒酮才A冇生物活性。但最近 的研究资料表明•与白蛋白结合的睾酮也与游离華_一样具有生物活性。所以.游离睾酮和n蛋白结合审酮又 称为“生物活性睾酮”。

类固醉与血浆结合蛋白的结合率决定着苏在生物学 中的作用。类固椹受体蛋d的亲和力与其化合物的效价 有关，雄激素受体对双氢睾酮的亲和力大于睾銅的亲和 力，双気睾酮是最大效价的雄激家。大鼠睾酮在寒丸内 的运转主要依赖源于Sertoli细胞分泌的雄激索结合蛋白 (ABPKABP与举酮和双氢華酮具有很高的亲和力和低 饱和容S,能同来自血液和鱼接来自莩丸的雄激素结合， 将梢曲小符内的睾酮和双氢睾酮含M浓缩到比外周血含 虽两100倍以上，保证精原细胞减数分裂，同时将華酮和 双氬寒酮运转到粞曲小管和附窣中，保证精子的成熟。 人皋丸内寒酮的浓缩可能由SHBG和ABP共同完成，以 SHBG为主。

五、  寒酮的代谢

睾酮在体内代谢有两个途径：通过5a途径在靶器官 周围组织代谢形成DHT和丨7肖-雌二醉（17P-E2)两种 活性产物，DHT的作用比举酮更强，两荇协同作用以维 持正常的男性生殖功能。大部分窣酮通过5p途径转变 为无生物活性的代谢产物，睾酮及其代谢产物90%从尿 中排出，其中约半数为17-酮类固醉，其余为二酵和三 醉等化合物。

六、    雄激素的主要生理作用

睾酮和双氢举酮在不同的生理阶段起不同的作用。

(一）   保持正常性分化

在胚胎举丸产生的睾酮促进男性内外生殖器的分 化。如果胚胎装九Leydig细胞发脊不良或对hCG不反 应或T合成酶和/或代谢酶缺陷从而无足够的寒酮和/或 双氢睾酮，或无雄激索受体，则胚胎不可能进行正常的性 分化，胎儿出生后必然会出现不同程度的男性假两性 崎形。

(二）  促进第二性征的出现并维持其发育成 熟和刺激精子发生

青春发眘期的这两个体现男性衣型的敢重要生理变 化是雄激家依赖过程。育春发育期开始时主要是華丸增 大、阴毛出现、阴茎变长，出现胡须、声竒低沉、骨骼生长 加速、肌肉发达，逐渐形成男性体征及毛发分布。同时出 现精囊和前列腺增大，并开始分泌精液和前列腺液。直 至发f成具冇正常成年男性的一切特征。

(三）  促进和维持精子的发生和正常的性功 能，保持男性的性欲和性能力

(四）   负反馈调节促性腺激素释放激柰（Gn- RH)和促性腺激素（GnH)的分泌

寒酮对GnRH及GnH的籽放冇反馈抑制作用，寒酮 的活性代谢产物E2对它们的反馈调节作用比睾酮强得 多。所以T对GnRH及GnH分泌的调节主要是通过E2的作用。芳香化梅抑制剂或抗雄激素化合物能使下丘脑 —垂体系统与睾丸断偶连，从而导致血中GnH明显升 高，&不是对垂体，而主要对下丘脑起负反馈作用。

(五）雄激素的合成代谢作用

雄激素的合成代谢作用包括刺激肝脏合成和分泌一 系列血淸蛋白，促进澉、钾、磷等储藏于体内呈正甲•衡；与 牛长激素（GH)协同剌激转化生长因子（TGF)，促迸肯春 期线性牛长；刺激骨形成与维持骨M,维持骨密度，促进 成骨细胞的成熟和骨骺闭合；刺激造血千细胞的增殖和 肾脏生产红细胞生成素，剌激肌细胞增生肥大，促进肌肉 发达；增加食欲，增强免疫能力，增强机体对内外毒素的 抵抗力。

七、雄激素的作用机制

睾酮和靶组织中的受体结合形成AK复合体，AR复 合体能够特异地结合到染色体的1)NA序列上，该部位称 为受体部。复合体和染色体受体部的互相作用能迅速增 大RNA多聚酶丨|的活性，转录mRNA。随着复合物持续 与染色体受体部作用和mRNA产物的增多，对核仁产生 更强的剌激并合成tRNA。另外，细胞内的蛋白质合成装 置增多。雄激素对其靶组织的特异作用是选择性激活特 异蛋白质的合成，在宰酮剌激的30分钟内蛋白质的合成 就开始增多。雄激素同其受体结合后引起受体及受体后 的一系列生化反应：①形成AR复合体及受体的磷酸化 和同热休克蛋白相结合。②5a-还职反应，在5a-还原 酶的作用寒酮转变为DHT。③异聚体热休克蛋白和 八R复合体的解离，导致AR激活。释放出热休克蛋白％ 和70.磷酸化的AK和AR相关蛋白。④磷酸化的AR二 聚化并与I)NA相结合。⑤激活RNA多聚体丨丨的活性击 发转录反应及其产物mRNA的形成，在胞浆中翻译成雄 激素效应蛋白，从而发挥雄激素的生理作用。

举酮对男性生殖系统和非生殖系统粑绀织的广泛作 用是通过三种方式或途径而实现的。

1.  寒酮本身育接通过其受体作用于靶组织：主要 有胚胎内生殖器的分化举丸，阴茎勃起骨骼肌，下丘躺， 垂体，骨，肾，肝脏等。

2.  DHT通过同一个荦酮受体作用于粑组织：胚胎 泌尿生飱窦和外生飱器的分化，前列腺，铕囊腺的分化， 皮肤，附章。

3.  雌二醉通过其本身受体（ER)剌激骨骼的生长和 骨里的维持，参与稱子发生的渊控，男子下丘脑负反馈调 控。睾酮通过其本身和两个活性代谢产物实现其对男性 机体多方面的生理作用。

八、雄激棄缺乏是引起骨质疏松的主要原因之一

由于性激素水平下降，骨分解代谢增高，骨合成代谢 降低，处于负平衡状态，致骨密度降低。动物实验，雄性 大鼠去势后，由于睾酮水平骤降到极低水平，蛋白质合成 减少，骨胶原合成减少，骨置降低，骨生物学性能受损，骨形态计滅学检査显示小梁疏松、变细。老龄鼠随增龄骨 密度下降，且主要表现为付小梁的丢失，去势后骨小梁丢 失更加明M,骨丢失伴随着骨的高转换。这说明雄激索 在维持骨质密度方面有束要作用。

临床研究显示，雄激素在男孩骨骼成熟中起重要作 用。通过刺激成讶细胞的增殖和发育，从而促进儿童的 骨骼生长，促进育春期骨骼生长高峰和骨成熟。雄激素 过多，儿童期骨骼生长较快，但由于#骺过早闭合成年后 身材反而矮小；雄激素不足，骨成熟延缓导致类无寒体 型。成年后雄激素通过刺激骨形成和抑制背吸收，与其 他骨代谢调节激素一起维持和渊节伢代谢，对骨的生长 和提高骨密度有重要作用，雄激索缺乏会导致骨代谢障 碍，骨量下降，并发展为骨质琉松。男性青春期前性腺功 能低下，对骨代谢的影响多表现为#密质小梁的缺乏，这 种患者均有骨1的减少。成年后性腺功能低下的患者， 骨最的丢失主要表现在骨小梁数目的减少。

男性在30岁左右骨置可达到峰值，经过一段#虽相 对恒定时期后，因增龄而发生的骨丢失几乎伴随终身。 骨摄丢失从壮年起开始，随增龄缓慢发生，无快速骨丢失 期。黑人骨密度较白人高，男性骨峰傖卨于女性，骨密质 骨量丢失慢于女性，骨松质的丢失与女性大致相同。但 对针松质结构的影咱不一样，男性以骨小梁的均匀变细、 变薄为特征，而女性为场郎骨小梁结构的完全消失。两 性间背质疏松的差异在骨重建的方式也不同，男性以骨 形成喊少为主，女性以骨吸收增强为主。

40岁以后睾酮分泌开始减少，无论是生长期还娃老 年期睾酮减少均引起骨宽度、体积和骨密度减少，骨吸收 增加，骨形成减少，最终导致骨质疏松。60岁以上男性 血游离寒酮水平与发生髋部骨折的关系密切。在老年男 性髋部骨折病人中59%有寒酮分泌减少和性腺功能低 下，而对照组仅为18%。Stepan对12例双侧睾丸切除者 随仿，发现腰椎骨密度呈进行件减退，并伴随骨吸收 增强。

男性随增龄，下丘脑-垂体-性腺轴功能逐渐低下， 造成总睾酮和游离睾酮水平下降。有研究报道，中老年 男性的总寒酮水平随着增龄只发生很小的变化，游离華 酮显著降低(40%左右）；生物有效性寒酮水平M著降低 (50%左右）,且具有临床相关性。骨密度与血睾酮水平关系呈正相关，華酮缺乏是男性骨质疏松的重要原因之一fio.nl _〇

有研究对70〜80岁健康男性进行了类因酵激素与 骨组织形态计最学指标相关性研究中发现，骨矿化沉积 率（MAR)、骨形成率与总寒酮显著相关，破骨细胞数最 与总睾酮和E2显著相关。另有报道在特发性#质疏松 的男性患者中E2水平和游离雄激素的水平降低，而雄激 素结合球蛋白的水平升卨。发现血淸雄潋素结合球蛋白 的浓度在原发与继发骨通疏松的中年以后的患者中均有 升高，与骨骼重构的杯志物、髋骨骨密皮和椎背#折风险 有相关性。

寒酮在体内维持骨骼自身稳定的作用途径可能是：

4.  直接与雄激索受体结合发挥作用。在人与鼠的成骨 细胞上有雄激素、雌激素受体。在鼠成骨细胞上，雄激素 受体主要位于核内及核周围。每个正常男性或女性骨细 胞内含821 ±140个分子的雄激家受体，转化的骨细胞的 AR是正常骨细胞的两倍多。成骨细胞和破骨细胞上都 有雄激素受体。雄激索既直接作用于成骨细胞，也直接 作用于破骨细胞。雄激素受体mRNA受雄激素自身降 调节和cAMP介导的升调节。（2)骨细胞中含有5a还原 酶，在此牌作用下，寒酮转化为与受体有高亲和力的非芳 香化的雄性激素DHT后与雄激索受体结合而发挥作用。 体外实验证明，DHT是人类骨细胞中最强的AR结合K 基。DH丁作用于成#细胞可使AR数摄增加2〜4倍，雄 激索与成骨细胞的结合力也相应增加4倍^ (3)芳香化 转变成雌激素，然后与雌激素受体结合。缺乏雌潋素受 体的男性极易发生骨质疏松。

九、雄激素对骨形成的作用

雄激素对成骨细胞的调控作用是直接通过成骨细胞 上的雄激素受体实现的。通过受体影响成背细胞的功 能，包括成#细胞的增殖、合成与分泌各种生长因子和细 胞因子，产生骨基质蛋白（胶原、钟钙素和成骨蛋白）^[18]。 各种局部因子在骨代谢中起调节和相互平衡的作用。雄 激素能增加培养中#细胞的碱性磷酸酶（AKP)强度，增 加AKP阳性细胞的数》，促进骨细胞的分化。AKP是 付形成所必滞的醃，它足成骨细胞分化的早期指标，其表 达随者细胞分化的发展而增强，代表着#形成状况。雄 激索是通过生长因子丨GF- I ,丨GF- II等增加骨质生 成雄激素能增强成骨细胞分泌IGF- I和碱性成纤 维细胞生长因子（FGF>的能力。IGFs/IGFBPs通过细胞 自分泌或旁分泌调节骨组织的代谢，使皮质骨及對小梁 的形成加强，刺激成骨细胞的活化，剌激骨矿化，促进骨 形成。分化的成骨细胞合成丨GFs和IGFBPs沉积到骨基 质中促进胶原合成。现发现有丨GF- 1、IGF- II和其结 合蛋白IGFBP1-6,血淸IGF- I浓度有赖于生长激素 水平，生长激素能剌激成骨细胞形成和破骨细胞吸收， IGF- I参与生长激素对成骨细胞、破骨细胞的功能调节 和骨重建。雄激家在mRNA水平可增加丨GF- I、1G- FBP-2及IGFBP-3的表达，降低抑制性IGFBP-4的 表达。雄激索对骨细胞的作用部分是通过增加IGF-1 及各种IGFBPs的调节控制的。

此外，雄激索还能抑制I型前胶原肽的分泌，剌激# 钙索的合成◊增加成骨细胞、成骨样细胞中转移生长因 子p(TGF-p>mRNA和AKP的表达，雄激素还可增加大 鼠颅骨细胞和人成骨细胞TGF0的活性，由雄激素诱导 的AKP的表达增加可被TGFp抗体抑制，提示雄激索对 成骨细胞的分化作用部分由TGF介导。

+、雄激素对骨吸收的作用

睾酮及DHT间时具有抑制骨吸收的作用⑴。可通 过抑制甲状旁腺素（PTH)、白细胞介索1(丨L- 1)、白细胞介素6(丨L-6)、肿瘤坏死因子（TNF)等作用很强的骨 吸收刺激因子而抑制骨吸收活性。IL-6是成骨细胞产 生的一种细胞因子，剌激破骨细胞生成和骨吸收。雄激 素的抗#吸收作用部分通过丨L-6介导的。有研究发 现,寒酮可抑制成骨细胞IL-6表达约57%, DTH在 mRNA水平可抑制成骨细胞丨L- 6表达约70%〜 80%~。而肾上腺来源的脱氢表雄酮則无此作用。AR 诘抗剂hydroxyflutamide是一种选择性AR调节剂，也抑 制IL-6的表达约70%。IL-1是较强的骨吸收的刺激 剂，并可调节其他参与骨代谢的细胞因子，体外实验表明 寒酮仅抑制年轻鼠丨L-lpmRNA的表达，对老年鼠IL- lpmRNA的表达无抑制作用。丨L-1的自然拮抗剂IL- lRa能拮抗IL-丨在骨代谢中的作用。皋酮低落可使 IL- 1合成增加，从而加快骨吸收。

寒酮可以通过脂肪细胞、成骨细胞中的芳香酶的作 用下转化为雌激索，然后与破骨细胞的雌瀲素受体结合， 从而抑制骨吸收。从男性和女性分离的人类成骨细胞不 仅有雌激索受体的表达，而且有雌激素受体(a和0)的表 达。雄激索不仅可以通过剌瀲雄激索受体，而且可以通 过剌激雌激索受体影响骨骼的内环境稳定。芳香化酶缺 乏或雌激索受体基因突变的男性，均可发生骨量减少，形 成骨质疏松。芳香化阻制剂用于老年雄鼠后，骨吸收增 加，骨丢失加速。提示雄瀲素对骨的作用可能依赖于其 芳香化作用。雌激素对男性骨骼的生长发育和骨最的维 持发挥重要作用。

另外，睾酮可促进降钙素分泌，而降钙素能抑制破骨 细胞的活性和数最。临床发现降钙家可用于治疗绝经期 骨质疏松，若辅以举酮珥增加疗效，说明荦酮可通过降钙 索影响骨代谢。

60 —70岁男性大约有30%,70〜80岁男性大约有 70%血游离皋_低于正常，睾酮缺乏的症状类似于老年 伴随的临床表现，包括精力R乏，情感压抑，性欲减退，勃 起功能障碍，脂肪堆积，肌肉无力，骨质疏松，骨量减少 等。一些小的临床试验表明，寒酮转代治疗可以使上述 症状获得改轉，但是对于前列腺增生，前列腺癌和心血管 亊件的影响尚不淸楚（19)

OPG(osteoprot_egri_n,护骨素）是-种近年发现的细胞 因子，是一种分泌型糖蛋白，有380个氨基酸组成，近来 有学者认为护骨索是作为一种NF- (B配基（RANKL〉 受体激活剂的诱骗受体（decoy receptor)发挥作用的。已 经证明，OPG和RANKL是破骨细胞生成的重要调节因 子。在一项研究中表明，男性患者血淸0FG水平与血淸 雌二酵水平呈负相关，而RANKL/0PG比值与血淸雌二 酵水平呈正相关。值得注意的是血淸总睾酮水平和 IGF-1水平与血淸OPG水平和RANKL水平并无相关 关系。应用多元回归分析表明，年龄，体重指数 血淸OPG和RANKL可以作为男性病人腰椎骨矿物质 密度和股骨颈骨矿物质密度的重要的預测指标，而且 OPG和RANKL是男性病人雌激素作用的调节剂，并非 通过雄激素发挥作用的^1Ml。

男性史年期：随苕年龄的增加血淸荦丸酮水平下降 已经成为近些年来医学领域的公众话®。男性更年期包 括一组与雄激素缺乏相关的症状，如性欲减退，对事物缺 乏兴趣及骨质疏松等。前列腺癌的病人接受激素消融 (hormona丨ablation)治疗的更是一个突出的问题。最显著 的就是潮红，贫血，男性乳房发育，抑郁，认知能力减退， 生活质最下降.性功能减退，骨质疏松以及有骨质琉松所 引起的骨折等M’²²¹。众所周知，睾丸酮缺乏或者男性性 腺功能减退的病人除去男性性腺功能障碍以外，大多数 伴有肌肉不发达和骨质疏松。给与雄潋索替代治疗会明 显改善上述表现。睾丸酮十一酸脂（Nebido)是一种新上 市的雄激索类药物，每年只需要注射四次既可以改善雄 激素缺乏状况。2004年7月已经在部分欧洲国家上市。成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
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